CARACTERIZAÇÃO MOLECULAR DE PACIENTES COM SUSPEITA CLÍNICA DE SÍNDROME DE LI-FRAUMENI E LI-FRAUMENI LIKE / [MOLECULAR CHARACTERIZATION OF PATIENTS WITH SUSPICIOUS CLINICAL SYNDROME OF LI-FRAUMENI AND LI-FRAUMENI LIKE]

RESUMO

A síndrome de Li-Fraumeni (SLF) e sua variante, Li-Fraumeni like (LFL), compõem uma condição clinicamente heterogênea de predisposição a cânceres diversos em idade precoce. O único gene conclusivamente associado à SLF/LFL é o supressor tumoral TP53. O estudo da SLF/LFL é importante por diversas razões (1) o elevado risco de desenvolvimento de câncer em portadores de mutação em TP53 torna essencial que esses indivíduos sejam identificados e recebam aconselhamento genético; (2) a epidemiologia da SLF/LFL no mundo ainda não está determinada, o que é importante para o desenvolvimento de estratégias de manejo dos pacientes, especialmente no caso do Brasil, onde uma mutação fundadora em TP53, a R337H, mostra-se muito frequente em alguns Estados; (3) a SLF/LFL é um modelo para estudo da predisposição genética ao câncer, visto que sua heterogeneidade suscita dúvidas, como quais fatores modificam a penetrância da síndrome, e quais outros genes podem estar associados a ela nos pacientes que não apresentam mutação em TP53. A finalidade deste estudo foi realizar a caracterização fenotípica e molecular de pacientes com suspeita clínica da SLF/LFL, além de investigar a frequência da mutação fundadora R337H em diferentes coortes de pacientes oncológicos. Cinquenta e oito pacientes com suspeita clínica da SLF/LFL foram investigados quanto à presença de mutações em TP53 por sequenciamento direto e MLPA. O gene CDKN1A, mediador de TP53 na regulação do ciclo celular, também foi investigado por sequenciamento direto. Adicionalmente, três coortes de pacientes acompanhados pelo aconselhamento genético do INCA foram investigadas quanto à presença da mutação R337H de TP53 46 pacientes com tumor de Wilms, 81 pacientes com retinoblastoma e 126 pacientes com suspeita clínica de câncer de mama e ovário hereditários...

ABSTRACT

Li-Fraumeni syndrome (LFS) and its variant, Li-Fraumeni like (LFL), comprise a clinically heterogeneous condition of predisposition to various cancers at an early age. The only conclusively gene associated to LFS/LFL is the tumor suppressor TP53. The study of LFS/LFL is important for several reasons (1) the high risk of cancer development in patients with TP53 mutation makes it essential that these individuals be identified and receive genetic counseling; (2) the worldwide epidemiology of LFS/LFL is not yet determined, which is important for the development of management strategies for patients, especially in the case of Brazil, where a founder mutation in TP53, the R337H mutation, has shown to be very frequent in some States; (3) LFS/LFL is a model for the study of genetic predisposition to cancer, since its heterogeneity raises questions such as what factors modify the penetrance of the syndrome, and what other genes may be associated with it in patients without mutations in TP53. The purpose of this study was to perform the phenotypic and molecular characterization of patients with clinical suspicion of LFS/LFL, and to investigate the frequency of the R337H founder mutation in different cohorts of cancer patients. Fifty-eight patients with clinical suspicion of LFS/LFL were investigated for the presence of mutations in TP53 by direct sequencing and MLPA. The CDKN1A gene, TP53 mediator in cell cycle regulation, was also investigated by direct sequencing...