Papel do domínio de transativação C-terminal na apoptose induzidapor NFAT1 e o potencial uso do CA-NFAT1 na terapia gênica contra ocâncer / Role of C-terminal transactivation domain in NFAT1-driven apoptosis andthe putative use of CA-NFAT1 as gene therapy against cancer

RESUMO

A família do fator nuclear de células T ativadas (NFAT) é composta por quatromembros regulados por influxo de cálcio. Embora, os fatores de transcrição NFAT apresentem algumas sobreposições de função na regulação gênica, vários estudos têm mostrado papéis distintos para as proteínas NFAT na regulação da morte celular. O domínio de transativação C-terminal (TAD-C) é a região que apresenta a menor similaridade de sequência entre as proteínas NFAT. O TAD-C é essencial para interação entre o NFAT1 e diferentes proteínas, no entanto, sua contribuição para indução de morte celular pelo fator NFAT1 é pouco conhecida. Recentemente, foi demonstrado também que o NFAT1 pode cooperar com a via oncogênica de Ras-RafMEK-ERK para induzir apoptose. Portanto, temos como objetivos avaliar quais regiões do TAD-C do NFAT1 são necessárias para indução de apoptose e se a forma constitutivamente ativa do NFAT1 (CA-NFAT1) pode ser utilizada como terapia gênica para indução de morte celular em tumores...

ABSTRACT

The family of nuclear factor of activated T cells (NFAT) consists of four calciumregulated members. Although, the NFAT transcription factors display some overlapping functions on gene regulation, several studies has shown different roles for NFAT proteins on cell death regulation. The C-terminal transactivation domain (TAD-C) is theNFAT protein region that shows the lowest similarity among all NFAT factors. The TADC is essential to promote interaction between NFAT1 and other proteins, however, itscontribution to cell death induction by NFAT1 is poorly understood. Recently, it has been described that NFAT1 may cooperate with the oncogenic Ras-Raf-MEK-ERK signaling pathway to induce apoptosis. Thus, we aim to assess which region inside NFAT1 TAD-C is required to induce apoptosis and evaluate whether the constitutivelyactive form of NFAT1 (CA-NFAT1) can be applied as gene therapy to induce cell death in tumors. Here, we described at least two regions of NFAT1 TAD-C that confer proapoptotic activity to NFAT1...