Planejamento e síntese de pró-fármacos recíprocos de nitrofural e primaquina potencialmente antichagásicos / Planning and synthesis of mutual prodrugs of nitrofural and primaquine antichagasic potentially

RESUMO

A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, atinge cerca de um quarto da populaçäo da América latina onde representa um dos mais importantes problemas médico-sanitários em 17 países. De acordo com a OMS (1991), cerca de 100 milhöes de pessoas vivem sob o risco de contrair a parasitose e entre 16 a 18 milhöes de indivíduos encontram-se infectados. A transmissäo por transfusäo sanguínea tem sido a principal causa de novas infeccöes em áreas fora dos focos naturais de transmissäo. Apenas dois fármacos, säo disponíveis: nifurtimox e benznidazol, eficazes somente na fase aguda da doença. No Brasil, o problema é agravado pela emergência de T. cruzi resistentes ao nifurtimox e apenas o benznidazol é comercializado. A falta de fármacos realmente eficazes torna urgente a busca de novos e melhores agentes antichagásicos. Os nitrofuranos apresentam a capacidade de inibir a tripanotiona redutase, enzima chave no metabolismo antioxidante do T. cruzi. A primaquina, utilizada clinicamente em malária, apresenta atividade antichagásica, provavelmente através de estresse oxidativo e/ou da ação oxidativa de seus metabólitos ativos. Neste sentido, o objetivo deste trabalho foi sintetizar, mediante emprego da latenciaçäo, pró-fármcos recíprocos de nitrofuranos, como o nitrofural (nitrofurazona), com a primaquina. Os dois fármacos, um agindo como transportador do outro, foram ligados diretamente ou por agentes espaçantes como o grupo succinil. Além disso, aproveitando a especificidade primária da cruzipaína, protease encontrada apenas no tripanossoma, empregaram-se outros agentes espaçantes como Arg, Ala, Phe-Arg, Phe-Ala e Lys-Arg. Espera-se que, in vivo, após açäo proteolítica da peptidase específica, ocorra a liberaçäo do nitrofural e da primaquina in situ. Com o sistema antioxidante inibido pelo nitrofural, o parasita tornar-se-á, provavelmente, mais suscetível à açäo da primaquina. Os testes biológicos in vitro realizados em cultura de células LLC-MK 2 infectadas com formas tripomastigotas de T. cruzi comprovaram atividade antichagásica potencial destes pró-fármacos recíprocos e também de seus intermediários dipeptídios-primaquina e hidroximetilnitrofural.