Anfotericina B associada à emulsäo lipídica: farmacologia e razöes para reduçäo de toxicidade / Amphotericin B associated with lipid emulsion: pharmacology and reasons to reduce toxicity

RESUMO

Neste trabalho mostramos a reduçäo da toxicidade de AB quando associada a uma emulsäo lipídica que mimetiza quilomícrons, e avaliamos parâmetros bioquímicos e farmacológicos que poderiam explicar o decréscimo da toxicidade da droga. A reduçäo da toxicidade de AB quando associada à emulsäo foi monitorada através de ensaios in vitro, utilizando eritrócitos e leucócitos humanos, e in vivo pela determinaçäo da DL-50 em ratos. A incubaçäo de AB-DOC com eritrócitos levou a perda acentuada do 'K POT. +'intracelular, sendo necessário uma concentraçäo 15 vezes maior de AB-emulsäo para induzir efeito deletério semelhante. Em leucócitos PMN a inibiçäo do metabolismo oxidativo provocado por AB foi significativamente menor na presença de AB-emulsäo. Os valores obtidos para DL-50 foram de 4,2 e 12,0 mg de AB/kg de peso corpóreo para AB-DOC e AB-emulsäo, respectivamente. Pela avaliaçäo histológica pode-se observar que dano renal, pulmonar e hepático foram dependentes da dose de AB para ambas formulaçöes, sendo o índice histopatológico sempre menor para AB-emulsäo (p<0,05). A velocidade de depuraçäo plasmática e a distribuiçäo tissular para fígado, baço e rim foram similares entre as formulaçöes. Altas concentraçöes de AB foram obtidas do pulmäo após tratamento com AB-DOC, correlacionando com a letalidade observada. A avaliaçäo in vitro da transferência de AB para as fraçöes plasmáticas mostrou maior associaçäo de AB-emulsäo à fraçäo quilomícron/VLDL, enquanto que AB-DOC migrou preferencialmente com a fraçäo protéica do plasma. Resultados similares foram obtidos in vivo, após injeçäo das formulaçöes em ratos. A associaçäo de AB à emulsäo lipídica näo provocou alteraçäo do tamanho ( cerca de 0,2 micrometro), da densidade (<1,006 g/mL), ou da depuraçäo das partículas de emulsäo. A associaçäo do antifúngico AB com diferentes fraçöes do plasma, assim como sua maior solubilizaçäo nestas fraçöes, pode ser o fator responsável pela reduçäo da toxicidade da droga quando AB-emulsäo é administrada. Além de menos tóxica, a formulaçäo AB-emulsäo foi täo eficiente quanto AB-DOC na terapia de candidíase sistêmica, podendo tornar-se uma importante ferramenta no tratamento de infecçöes fúngicas sistêmicas