Genética molecular em atrofia óptica autossômica dominante, tipo Kjer / Molecular genetic of autosomal dominant optic atrophy, Kjer type

RESUMO

A atrofia óptica autossômica dominante, tipo Kjer ou juvenil, (MCKUSICK 1994; OMIM #l65500, OPAL) é uma neuropatia óptica hereditária que causa perda de acuidade visual, anormalidades da visão de cores e defeitos do campo visual, caracterizada por palidez do disco óptico. O gene desta doença foi mapeado por análise de ligação genética em um intervalo de 1O cM no cromossomo 3q28-qter (EIBERG et al., 1994). Posteriormente o intervalo de ligação da doença foi refinado para 1,4 cM entre os mercadores microssatélites D3S 3669 e D3S3562 (JONASDOTTIR et ai., 1997). Embora a maioria das famílias estudadas tenha mostrado ligação para a região cromossômica 3q28-29 (BONNEAU et al., 1995; LUNKES et ai., 1995; BROWN et aí., 1997; JOHNSTON et ai., 1997; STOILOVA et aí., 1997; VOTRUBA et ai., 1997), recentemente uma família foi mapeada no cromossomo l8ql 2.2-12.3 (KERRISON et aí., 1999). Este trabalho analisa a ligação da atrofia óptica em três famílias com mercadores polimórficos para os cromossomos 3q28-29 e l8ql2.2-12.3 e investigar genes candidatos nestes loci. Para tanto, cinqüenta e sete indivíduos de três famílias foram submetidos a exame oftamológico e coleta de sangue. O DNA foi extraído e amplificado em reações de PCR com mercadores polimórficos para os cromossomos 3q28-29 e l8ql2.2-12.3. Nas famílias onde se observou ligação, foram investigados os genes candidatos GAP43 e MBP que se localizam nestes loci. As três famílias apresentaram padrão de herança autossômico dominante com expressividade variável e alta penetrância. Na primeira família houve suspeita da atrofia óptica mapear para o cromossomo 3q28-29, mas sem significância estatística no valor do "lod score". Na segunda família B a atrofia óptica apresentou ligação para este locus. Os eventos de recombinação nesta família localizaram o gene num intervalo de 2 cM entre os mercadores D3S3669 e D3S2305. O lod score" máximo obtido foi de 3,56 no tetha de O,OO com o marcador D3S3669. A terceira família não apresentou ligação com no cromossomo 3q28-29 e nem no cromossomo l8ql2.2. A primeira família foi analisada com marcadores para o cromosssomo 12 próximos ao gene fenilanina hidroxiladse para esclarecer se havia relaçäo entre os casos de atrofia óptica, feniletonúria e retardo mental presentes nesta família. Esta análise exclui a associaçäo entre estas doenças nesta família. O fato da terceira família näo mapear para nenhum dos dois loci já descritos levou a conclusäo de que existe ...(au)