Descrição da variabilidade individual da cinética da didanosina por modelos de efeitos mistos / Description individual variability kinetics of the didanosine for models of the mixed effects

RESUMO

Neste estudo foram utilizados dados oriundos de um estudo de bioequivalência para estimar a variabilidade individual na resposta farmacológica da didanosina (ddI). A utilização desses dados permite estimar parâmetros farmacocinéticos livres de interferência de doença, alimentação, medicamentos concomitantes e outros fatores que estão presentes em dados originados na rotina clínica. O cálculo do componente genético (RGC) foi feito para cada parâmetro.A ddI é um dos anti-retrovirais que compõem os esquemas de HAART. A variabilidade da resposta farmacológica é um possível fator na ocorrência da falha terapêutica. O objetivo desse estudo é mostrar que mesmo em indivíduos saudáveis existe uma fonte de variabilidade individual que é responsável pelas diferentes respostas a um mesmo fármaco. Os parâmetros farmacocinéticos da ddI foram estimados por um modelo não linear de efeitos mistos. O programa de computador NONMEM foi utilizado para construção desse modelo. Esta dissertação está apresentada em 4 partes a primeira é uma introdução ao problema; a segunda descreve as etapas da construção do modelo; a terceira é o artigo apresentando um modelo que descreve a farmacocinética de população da ddI em indivíduos saudáveis e a quarta parte é a consideração final. Os resultados encontrados nesse estudo mostram que o sexo e o peso são variáveis que influenciam a variabilidade na resposta a ddI. Mesmo controlando-se por essas variáveis, existe uma necessidade de utilizar efeitos aleatórios para descrever a variabilidade interindividual. Os parâmetros e apresentaram maior variabilidade devido a fatores genéticos. Esse estudo também mostrou que a transformação logarítmica não foi suficiente para obter a normalização dos efeitos aleatórios, utilizado como pressuposto pelo NONMEM. Outras opções para estruturas da distribuição dos efeitos aleatórios devem ser exploradas.Dados originados dos estudos de bioequivalência permitem diminuir a variabilidade causada por fatores externos. Sendo assim, é possível associar a variabilidade interindividual encontrada a fatores genéticos. Um futuro estudo para tentar correlacionar a variabilidade encontrada no fenótipo com a presença de alguma alteração no P450 tornaria mais evidente a causa da variabilidade por fatores genéticos.