Mecanismos de accion del leflunomide en la artritis reumatoidea / Mechanism of action of leflunomide for rheumatoid arthritis

RESUMEN

La leflunomida, es un nuevo medicamento con eficacia comprobada en artritis reumatoide, derivada del isoxazol que no guarda relación estructural con otros fármacos inmunomoduladores. La leflunomida se metaboliza rápidamente a su forma activa, el A77 1726. Se han identificado dos mecanismos de acción para el A77 1726 inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) e inhibición de la tirosina quinasa. La inhibición de la DHODH se produce a concentraciones más bajas de A77 1726 que las de la tirosina quinasa y en la actualidad se considera que es el principal modo de acción. Los leucocitos estimulados han de incrementar los niveles de ribonucleótidos entre 8 y 16 veces antes de pasar de la fase G a la fase S. El aumento de los niveles de ribonucleótidos sólo puede conseguirse mediante síntesis de novo de estas moléculas. Con niveles bajos de ribonucleótidos, la p.53, una molécula "sensora", se activa e impide el avance del ciclo celular. En consecuencia, sería predecible que un inhibidor de la síntesis de novo de la uridina monofosfato detuviese las células estimuladas en la fase G. En apoyo de este mecanismo de acción, los linfocitos humanos de la sangre periférica estimulados con un mitógeno in vitro y tratados con A77 1726 sufren una detención en la fase G esta inhibición es revertida por la uridina