Efeito antitumoral de histamina em combinação com melfalano na perfusão de membro isolado: estudos pré-clínicos / The use of histamine in combination with melphalan in the isolated limb perfusion: pre clinical studies

RESUMO

Introdução: O sucesso da perfusão de membro isolado (PMI) com o uso de melfalano baseia-se na ação do TNF-alfa na vasculatura tumoral, resultando, primeiramente, no aumento seletivo da captação de melfalano pelo tumor, e secundariamente na destruição desta vasculatura, acompanhada por necrose hemorrágica. Levando-se em conta que outras drogas vasoativas poderiam, também, desempenhar um papel semelhante no cenário oncológico, o mediador inflamatório Histamina (Hi) foi avaliado como potencial alternativa ao TNF-alfa. Métodos: estabelecido modelo experimental de PMI em ratos foi utilizado para avaliar os benefícios da Hi, tanto sozinha quanto combinada a melfalano. Os efeitos diretos e indiretos de Hi nas células tumorais (BN-175) e endoteliais (HUVEC), tanto isoladamente ou combinada a melfalano, foram também estudados. Resultados: Encontramos um claro efeito antitumoral da combinação de Hi e melfalano in vivo com 66 por cento de respostas globais (RG), incluindo 33 por cento de respostas completas (RC), sem efeitos colaterais importantes. O mecanismo de atuação foi tanto uma ação direta nas células tumorais e endoteliais (demonstrada através de ensaios de citotoxidade) quanto uma ação indireta, através do aumento da permeabilidade vascular, levando a um acréscimo de duas vezes na concentração de melfalano no tumor, além da redução nos níveis musculares. Conclusões: este é o primeiro relato do importante efeito de HI associada a melfalano na PMI, o qual se baseia num tripé: 1) citotoxicidade antitumoral direta; 2) citotoxicidade direta na vasculatura tumoral e 3) aumento do acúmulo de melfalano no tumor. Estes resultados promissores asseguram outras investigações de Hi na PMI clínica e também na perfusão de órgãos