Tamizaje clínico y análisis de mutaciones en el gen FMR1 en 99 varones con características clínicas del síndrome de X-frágil / Clinical screening and FMR1 gene mutation analysis in male patients with Fragile X syndrome

RESUMEN

Introducción: El síndrome de X frágil (SXF) es una causa frecuente de retraso mental (RM), se presenta en 1 de 4 000 hombres y en 1 de 8 000 mujeres. A nivel molecular existen principalmente tres tipos de alteraciones premutación, mutación completa y mosaicos, todas las cuales corresponden a amplificación del trinucleótido CGG localizado en el primer exón del gen FMR1 las premutaciones presentan entre 52 y 200 repetidos; las mutaciones completas, sobre 200 CGG, presentan hipermetilación de la región promotora del gen FMR1 e inhibición de la expresión de la proteína FMRP, causante del RM y dismorfias características de este síndrome. Los mosaicos presentan mutación completa y premutación o metilación parcial del gen FMR1. Los pacientes con SXF son diagnosticados clínicamente según un protocolo de tamizaje que considera 15 características clínicas que entrega un puntaje máximo de 30 puntos en individuos afectados. Objetivo: Definir criterios clínicos específicos para población chilena que ayuden a identificar a los individuos que deban ser sometidos a estudios moleculares confirmatorios de SXF. Pacientes y Método: Se consideraron 99 pacientes varones referidos al INTA por presentar retraso mental y características clínicas sugerentes del SXF; a todos se les realizó evaluación clínica utilizando el protocolo descrito por Buttler y estudio molecular con análisis directo del gen FMR1 por Southern blot. Resultados: 23 de los 99 pacientes estudiados presentaron una mutación en FMR1 y puntaje clínico entre 16 y 27 puntos; los 76 casos restantes con puntajes clínicos entre 10 y 26 puntos, no presentaron mutación en el gen FMR1. Se evaluaron las características clínicas en ambos grupos y se observó que 4 de ellas se asocian significativamente a la mutación, siendo tres de ellas independientes de la edad de los pacientes. Conclusiones: Con estos resultados y a fin de optimizar el estudio molecular directo del gen FMR1, proponemos que el criterio de selección de pacientes sea a través del examen clínico y que todo individuo con puntaje ³ 15 puntos debe ser sometido al estudio molecular.