O papel das proteínas histonas nas neoplasias hematológicas / The role of histones proteins in hematological neoplasias

RESUMO

A unidade básica da cromatina é o nucleossomo que consiste em, aproximadamente, 146 pares de bases do DNAenroladas ao redor de um octâmero central de proteínas conhecidas como histonas. Essas proteínas básicas,inicialmente, foram consideradas como componentes meramente estruturais, mas agora são reconhecidas peloimportante papel que desempenham na manutenção do equilíbrio dinâmico da cromatina. As caudas aminoterminaisdas histonas estão sujeitas a uma variedade de modificações pós-traducionais, como metilação, acetilação, fosforilação,entre outras, que regulam suas funções. Algumas modificações estão associadas a genes ativos, enquanto outras agenes silenciosos. Uma das modificações mais estudadas atualmente é a acetilação, que depende da atividade deduas famílias de enzimas, histonas acetiltransferases (HAT) e histonas desacetilases (HDAC). As mutações outranslocações cromossomais, envolvendo genes HAT e HDAC, resultam no desenvolvimento de malignidadeshematológicas, como leucemia promielocítica aguda, linfoma e outras. Inibidores das histonas desacetilases (iHDAC)têm emergido como uma nova classe de agentes anticâncer. Estes iHDAC têm demonstrado atividades contradiversos tipos de câncer e notáveis efeitos na proliferação da célula tumoral, na morte celular programada, nadiferenciação e angiogênese in vitro e in vivo.

ABSTRACT

The basic unit of chromatin is the nucleosome, consisting of approximately 146 DNA base pairs wrapped arounda core octamer of proteins known as histones. These basic proteins were initially regarded as merely structuralcomponents but are now recognized for their important role in maintaining the dynamic equilibrium of chromatin.The amino terminal tails of histones are susceptible to a variety of post-translational modifications, like methylation, acetylation, hosphorylation, and others, which regulate their functions. Some modifications are generally associated with active genes, whereas others are associated with repressed genes. Currently one of the most widely studied modifications is acetylation, which depends on two families of enzymes, histone acetyltransferases (HAT) andhistone deacetylases (HDAC). The chromosomal mutations or translocations involving HAT and HDAC genes result in hematological malignancies such as acute promyelocytic leukemia, lymphoma, and others. Histone deacetylase inhibitors (HDACI) have appeared as a new class of anticancer agents. HDACI have shown activity against various types of cancer and notable effects on tumor cell proliferation, programmed cell death, differentiation, and angiogenesis in vitro and in vivo.