Modulação da atividade das enzimas de biotransformação de xenobióticos na malária murina letal e não-letal / Modulation of the activity of enzymes of biotransformation of xenobiotics in the lethal and not-lethal murina malaria

RESUMO

Durante as últimas três décadas, um expressivo número de estudos experimentais e clínicos mostrou que várias infecções e inflamações assépticas modulam a expressão e a atividade de enzimas citocromo P450 (CYP). Nesta linha de investigação, alguns estudos sugeriram que as atividades de CYP e a cinética de xenobióticos são alteradas também na malária. Não é claro, entretanto, que enzimas do metabolismo de fármacos são alteradas e se as modificações ocorrem apenas no estágio terminal da malária grave. Faltam dados também sobre os mecanismos pelos quais a malária altera o metabolismo de xenobióticos. Este estudo foi conduzido como um esforço para preencher algumas dessas lacunas de pesquisa. Na primeira parte do estudo, verificamos que a malária letal (estágio eritrocítico) causada pelo Plasmodium berghei ANKA em camundongos C57BL/6 e DBA-2 (fêmeas) deprimiu as atividades de CYP1A e 2B (EROD e BROD) e induziu a atividade mediada por 2A5 (COH) no fígado. Uma diminuição dos níveis de apoproteínas CYP1A também foi encontrada em camundongos infectados. As enzimas hepáticas de conjugação, quer na fração microssoma1 (UGT e GST), quer na citosólica (GST), não foram alteradas pela malária. Os níveis de glutationa reduzida (GSH), todavia, foram diminuídos nos camundongos C57BL/6 infectados. Além disso, constatamos que a genotoxidade (micronúcleos em células de medula óssea) da ciclofosfamida (ativada por CYP2B e 3A) e do DMBA (ativado por CYP1A) foi atenuada, enquanto a de um clastógeno de ação direta (EMS) foi exacerbada nos camundongos infectados com P. berghei. Na segunda parte, investigamos o curso temporal das alterações das atividades de CYP1A, 2B e 2A5 nos C57BL/6 e DBA-2 infectados com um parasita letal (P. berghei), ou com um não letal (P. chabaudi). Na malária não letal, a depressão de CYP1A e 2B(C57BL/6) e a indução de CYP2A5 (DBA-2) ocorreram apenas nos dias pós-infecção (5 e 6) em que foram registradas as taxas mais elevadas de parasitemia. Em...