What's the importance of peptidases in cancer?: [review] / Qual é a importância das peptidases em câncer?: [revisão]

ABSTRACT

A synonym for a successful tumor spread is a productive invasive cell migration, a process by which the extracellular matrix plays the role of substrate for cells to move and reach a secondary site. Peptidases participate actively in this process to degrade the extracellular matrix. The activity of these enzymes is regulated by inhibitors, activators and receptors. However, cancer occurs in a breach of the balance of proteolytic-antiproteolytic activity. The peptidases, enzymes that hydrolyze peptide bonds of proteins, can act directly by degrading the components of the extracellular matrix or indirectly by activating other peptidases, in a process that may also generate bioactive fragments, interact with cell surface receptors, and be involved in the angiogenic process. The modification and remodeling of the extracellular matrix caused by peptidases modify the anchoring mediated by integrins, focal adhesion and architecture of the cytoskeleton, and direct signaling molecules that can affect gene expression and influence some behavioral aspects, such as proliferation, survival, differentiation and mobility. Recently, some studies showed an inverse correlation between the low expression of peptidases and increased potential for tumor development. Thus, despite offering an excellent alternative of a more effective and targeted cancer treatment, protease inhibitors should be specific, administered at the correct time with the aid of biomarkers and act locally, and finally, their activity should not be prolonged to the point of interfering with the activity of peptidases when they are, for example, being used in a process of remodeling.

RESUMO

Um sinônimo para o sucesso da disseminação do tumor é uma produtiva migração celular invasiva, um processo pelo qual a matriz extracelular possui papel de substrato para as células se moverem e atingirem um sítio secundário. Para degradar a matriz extracelular, as peptidases participam ativamente deste processo. A atividade destas enzimas é regulada por inibidores, ativadores e receptores. Entretanto, no câncer ocorre uma quebra do balanço da atividade proteolítica-antiproteolítica. As peptidases, enzimas que clivam ligações peptídicas, podem atuar de forma direta ao degradar componentes da matriz extracelular ou de forma indireta, ao ativar outras peptidases a gerar fragmentos bioativos, interagir com receptores da superfície celular, e participar no processo angiogênico. A modificação e o remodelamento da matriz extracelular causadas por peptidases modificam a ancoragem mediada por integrinas, a adesão focal e a arquitetura do citoesqueleto direcionam moléculas de sinalização que podem afetar a expressão gênica e influenciar no comportamento como proliferação, sobrevivência, diferenciação, e mobilidade. Recentemente, alguns trabalhos demonstraram uma correlação inversa entre a baixa expressão de peptidases e o aumento do potencial do desenvolvimento do tumor. Desta forma, apesar de oferecerem uma excelente alternativa mais efetiva e direcionada para o tratamento do câncer, os inibidores de peptidases devem ser específicos, administrados no tempo correto com o auxílio de biomarcadores e atuar localizadamente.