Farmacogenética y reacción adversa a medicamentos: valor predictivo delpolimorfismo en el gen de la uridindifosfato glucuronosil transferasa 1A1 / Farmacogenetics and adverse reaction to drugs: predictive value of polymorphism in the uridine diphosphate glucoronosyltransferase 1A1 gene

RESUMEN

Introducción: las reacciones adversas a medicamentos constituyen un problema fundamental para los servicios de salud, la industria farmacéutica y los organismos reguladores. Gran parte de estas reacciones son relativamente leves y desaparecen al modificar la dosis, pero otras son más graves, pudiendo llegar a la muerte del individuo. El irinotecán es un agentecitotóxico activo en cáncer colorrectal y pulmonar. Está asociado a una severa toxicidad hematológica y gastrointestinal, impredecibles en la práctica. Su metabolito activo (SN-38)es detoxificado mediante la enzima UDP-glucuronosiltransferasa-1A1 (UGT1A1). La variación en la actividad de esta enzima ha sido relacionada con polimorfismos en el gen UGT1A1, produciendo los efectos adversos observados. El polimorfismo más importante se presenta en la región promotora y consiste en un número variable de repeticiones timinaadenina.El alelo mayoritario tiene seis repeticiones (TA)6, siendo el polimorfismo de siete repeticiones la variante alélica más frecuente.Objetivo: diseño de un ensayo molecular para el estudio de las variantes alélicas de la región promotora del gen UGT1A1.Material y método: se seleccionó un grupo de 50 voluntarios sin vínculo familiar. Las determinaciones moleculares se realizaron mediante amplificación y posterior secuenciaciónde la región promotora. Resultados y conclusiones: se logró la puesta a punto del diagnóstico molecular propuesto yse determinó que 8% de esa población es homocigoto (TA)7. Planteamos la ventaja de incorporar los resultados de este ensayo molecular en la toma de decisiones terapéuticas y así tender a una farmacoterapia personalizada en medicina oncológica.

ABSTRACT

Introduction: adverse reactions to drugs constitute an essential problem for health services, the pharmaceuticalindustry and the regulatory bodies. Most of these reactions are relatively mild and they disappear when dosageis modified, although others are more serious and they may result in death. Irinotecan is an active cytotoxic agentin colorectal and lung cancer. It is associated to severe hematological and gastrointestinal toxicity, unpredictablein practice. Its active metabolite (SN-38) is detoxified by the uridine diphosphate glucoronosyltransferase1A1enzyme (UGT1A1). (UGT1A1). Variation in the activity of this enzyme has been associated to polymorphismsin the UGT1A1 gene, what results in the adverse reactions observed. The most important polymorphisms appearin the polymorphism of the promoting region, which consists in a variable repetition of thymine-adenine repetitions. The main allele has six repetitions (TA)6, being the seven repetition polymorphism the most frequent allelic variant. Objetive: to design a molecular test to study allelicvariants of the promoting region in the UGT1A1 gene. Method: We selected a group of 50 volunteers with no family bonds. Amplification and subsequent sequencing of the promoting region were used to determine molecules.Results: we managed to update the suggested molecular diagnosis and determined that 8% of this populationis a homozygote (TA)7. We propose the advantage of incorporating the results of this molecular test for the making of therapeutic decisions and thus make progress toward a more personalized oncologic medicine.

RESUMO

Introdução: as reações adversas a medicamentos são um problema importante para os serviços de saúde, a indústria farmacêutica e os organismos reguladores. Muitas destas reações são relativamente leves e desaparecem com a modificação da dose, porém outras são mais graves podendo levar à morte do paciente. O irinotecan é um agentecitotóxico ativo em câncer colorretal e pulmonar. Está associado à toxicidade hematológica e gastrointestinal grave, imprevisível na prática. Seu metabólito ativo (SN-38) é detoxificado pela enzima UDP-glucuronosiltransferase-1A1 (UGT1A1). A variação da atividade desta enzima foi relacionada com polimorfismos no gene UGT1A1,produzindo os efeitos adversos observados. O polimorfismo mais importante se apresenta na região promotora e consiste num número variável de repetições timinaadenina.O alelo mais numeroso tem seis repetições (TA)6, sendo que o polimorfismo de sete repetições é a variante alélica mais frequente.Objetivo: projeto de um ensaio molecular para estudar as variantes dos alelos da região promotora do geneUGT1A1. Material e método: um grupo de 50 voluntários sem vínculo familiar foi selecionado. As determinações moleculares foram realizadas por amplificação e posterior seqüenciação da região promotora. Resultados e conclusões: foi possível realizar o diagnóstico molecular proposto e determinar que 8% da população estudada era homozigota. (TA)7. Discutimos a vantagem de incorporar os resultados deste ensaio molecularna tomada de decisões terapêuticas e dessa forma estabelecer uma tendência à farmacoterapia personalizadaem oncologia.