Trastuzumabe: mecanismos de resistência e possibilidades terapêuticas em câncer de mama HER-2 positivo

RESUMO

O receptor do fqtor de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER-2) é um receptor trasnsmembranacom atividade tirosina quinase, tal molécula encontra-se hiper-expressa em aproximadamente 20% a 25% dos carcinomas invasivos de mama. Os pacientes que apresentam esta característica molecular apresentam padrão de sensibilidade a agentes antineoplásicos diferente dos outros tumores e também um pior prognóstico. O trastuzumabe (Herceptin, Genentech) é um anticorpo monoclonal humanizado do tipo IgG1, direcionado à porção extracelular do HER-2. A adição do trastuzumabe à quimioterapia resulta aumento na sobrevida das pacientes, seja na doença metastática ou no tratamento adjuvante. Infelizmente, uma importante fração destas pacientes não atinge resposta à terapia inicial com trastuzumabe e a vasta maioria daquelas que responde inicialmente desenvolverão resistência em um perído de um ano. Nesta revisão, iremos discutir os mecanismos moleculares que levam à resistência a este agente, assim como as possibilidades terapêuticas que emergem deste conhecimento.

ABSTRACT

The human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) is a transmembrane receptor with tyrosine-kinase activity overexpressed in about 20-25% of invasive carcinomas of the breast. Patientes with such tumors have different responses to therapeutic agents and a worse outlook, with reduced progression-free and overall survival, when compared with patients harboring HER-2 negative tumors. Trastuzumab (Herceptin, Genentech) is a humanized IgG1 monoclonal antibody against the extracellular domain of HER-2. The combined use of trastuzumab and chemotherapy has resulted in an increase in overall survival rates in the metastatic setting. Unfortunately, a sizable fraction of patients do not respond to initial therapy with trastuzumab, either as a single agent or in combination with chemotherapy, and the vast majority of patients initially responding eventually develop resistance to treatment within 1 year. This review will discuss several molecular mechanisms that can lead to development of trastuzumab resistance, as well as the possibility of exploring these aberrations as therapeutic targets that could help avoid or overcome resistance to trastuzumab, thus enhancing the therapeutic arsenal and the life expectancy of patients with HER2-positive breast cancer.