Estudo de fatores moleculares prognósticos e preditivos do linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B através de tissue microarrays / Predictive and prognostic factors in difuse large B-cell lymphoma using Tissue Microarrays

RESUMO

Os linfomas difusos de grandes células B (LDGCB) compõem um grupo heterogêneo do ponto de vista clínico, morfológico, molecular e de resposta ao tratamento. O Índice Prognóstico Internacional (IPI) é o fator prognóstico mais importante mas os avanços no conhecimento molecular permitiu a identificação de subgrupos baseados no perfil ontogenético do linfócito B (“centro germinativo” vs. “linfócito ativado”) com diferenças prognósticas independente do IPI. Avaliamos a expressão protéica por tissue microarrays de proteínas relacionadas ao ciclo celular, apoptose, diferenciação do linfócito e resposta a citocinas/metabolismo oxidativo em 109 pacientes adultos com LDGCB nodal diagnosticados e tratados com esquema baseado em antraciclina no Hospital do Câncer AC Camargo. RESULTADOS: As variáveis estágio clínico, remissão completa, IPI, p53, OCT2, ciclina G1 e B1 e NF-kappaB mostraram significância estatística (p< 0,05) para a sobrevida câncer-especifíca em 5 anos na análise univariada. A classificação ontogenética (CD10/BCL6/MUM1) foi possível mas não mostrou relevância clínica (p=0,348). O modelo de regressão Cox incluiu apenas IPI e remissão completa. O grupo IPI de baixo risco esteve associado a positividade para STAT1 (p=0,017) e cJUN (p=0,041). Pacientes com IPI de baixo risco e evolução desfavorável associaram-se a positividade para BCL2 (p=0,029). Um algoritmo elaborado a partir da expressão de OCT2 e p53 foi capaz de identificar três grupos com diferentes curvas de sobrevida (p=0,02) CONCLUSAO: A melhor maneira de usar o conhecimento molecular nos LDGCB ainda não está clara. Um modelo de classificação multi-função parece ser mais racional do que aquele baseado apenas na diferenciação do linfócito...(AU)

ABSTRACT

Genetic profiling has confirmed Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) subtypes with distinct clinical outcomes named "germinal center" (GC) and "activated B-cell" (ABC). Apoptosis and cell cycle pathways are also of clinical importance. We evaluated protein expression in 109 specimens from adult patients with nodal DLBCL. METHODS: Forty-four antigens covering cell cycle, apoptosis, lymphoid differentiation markers and cytokines response/oxidative metabolism were studied using tissue microarray technology. RESULTS: No statistic difference on cancer specific survival was noted between GC and ABC profiles (p=0.348). International Prognostic Index (IPI), complete remission, clinical stage, p53, OCT2, cyclin G1 and B1 and NF-kappaB were considered statistically significant by univariate analysis (p<0.05). Cox regression model identified complete remission and IPI as predictive variables. Low-risk IPI was associated to positive STAT1 (p=0,017) and cJUN (p=0,041). Patients with low-risk IPI but poor outcome were associated with positive BCL2 (p=0,029). Grouping OCT2 and p53 results identified three subgroups with distinct survival curves (p=0,02). CONCLUSION: A multi-pathway approach seems to be more rational for molecular profiling of DLBCL (AU)