Análise do perfil de expressão gênica em melanomas humanos / Analysis of gene expression profiling in human melanoma

RESUMO

O melanoma cutâneo é a principal causa de morte por câncer de pele no Brasil, apresentando como principais fatores etiológicos e de predisposição a exposição à radiação UV e, as alterações genéticas e epigenéticas. Um modelo aceito para o processo tumorigênico do melanoma cutâneo é a transformação contínua dos melanócitos normais à displasia melanocítica, e por último ao melanoma maligno. ... Ao empregar a metodologia de busca de módulos funcionais descrita por SEGAL et al. (2003; 2004) identificamos alguns módulos funcionais que apresentaram mudança de estado de ativação com significância estatística (p0,05), segundo o grupo de melanoma desenvolvimento da epiderme; atividade de peptidase; comunicação celular; adesão celular; receptor neuroativo ligante e assinatura metastática. Além disso, através da abordagem hipóteses baseadas em dados, identificamos milhares de pares de genes funcionalmente relacionados que apresentaram significativa quebra de correlação segundo o grupo de melanoma. Dentre estes destacamos aqueles presentes nos módulos funcionais desenvolvimento da epiderme (KLK7 x LAMA3; KLK7 x EVPL; KLK7 x BNC e KLK7 x SCEL); atividade de peptidase (KLK6 x KLK13); comunicação celular (COL3A1 x COL6A3); adesão celular (GPR56 x POSTN) e assinatura metastática (LUM x COL6A3 e IGFBP4 x IGF2). E finalmente, a partir das redes de relevância baseadas no processo de “descamação da epiderme” e no “sistema IGF” propusemos 1) um mecanismo de transposição da camada basal ou de migração intra-epidérmica modulado, principalmente, por kalicreínas e por suas proteases-inibidoras; e 2) um mecanismo de sobrevivência e proliferação modulado por IGFBP-4 e por suas serina-proteases reguladoras (KLKs e MMPs).

ABSTRACT

Cutaneous melanoma is the leading cause of skin cancer death in occidental countries, having as major etiological and predisposing factors the exposion to UV radiation, and genetic and epigenetic susceptibility. The tumorigenesis of melanoma is explained by a continuous malignant transformation, from normal melanocytes to melanocytic displasia and melanoma. The underlying molecular events that explain malignant melanoma genesis have been only partially characterized, and only a small number of genes have been identified as playing key roles in melanoma initiation and progression. Among these, some cell cycle regulators, apoptotic, signal transduction, cell adhesion, and matrix digestion genes have been demonstrated to be deregulated in this neoplasm. In current project, we determined the gene expression profiling in primary and metastatic human melanoma disease. We improved the methodology developing by SEGAL et al. (2003; 2004) to stablish some functional maps which demonstrated significant alteration (p≤0,05) when primary and metastatic disease were compared epidermis development; peptidase activity; cell communication; cell adhesion; neuroactive ligand receptor and metastatic signature. Furthermore, we determined according to relevance networks concept pair of genes functionally related that showed significant alteration in your correlations coefficients when primary and metastatic disease were compared. Among these we report those related to epidermis development - KLK7 (Kallikrein-7 precursor) x LAMA3 (Laminin, alpha 3); KLK7 x EVPL (Envoplakin); KLK7 x BNC (Basonuclin 1) and KLK7 x SCEL (Sciellin); peptidase activity - KLK6 (Kallikrein-6 precursor) x KLK13 (Kallikrein-13 precursor); cell communication - COL3A1 (Collagen, type III, alpha 1) x COL6A3 (Collagen, type VI, alpha 3cell adhesion - GPR56 (G protein-coupled receptor 56) x POSTN (Periostin precursor) and metastatic signature - LUM (Lumican precursor) x COL6A3 and IGFBP4 (Insulin-like growth factor-binding protein 4) x IGF2 (Insulin-like growth factor-2). And finally, we proposed two biological processes for melanoma progression that were based on epidermis desquamation and IGF system relevance networks (AU)