Caracterização no estado sólido dos polimorfos de tibolona / Solid state characterization of tibolone polymorphs

RESUMO

Tibolona é um esteróide sintético muito utilizado na terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa, o qual possui a propriedade de se cristalizar em dois grupos espaciais (polimorfismo), dependendo do solvente de cristalização. O objetivo desse trabalho foi obter as diferentes modificações polimórficas desse esteróide sintético e caracterizá-las pelas típicas técnicas sensíveis à estrutura, tais quais TG, DSC, difratometria de raios X pelo método do pó, microscopia Raman, espectroscopia FTIR, microscopia óptica com luz polarizada e microscopia eletrônica de varredura. Os resultados confirmam que duas formas polimórficas puras da tibolona foram cristalizadas forma I, monoclínica, obtida pela recristalização em acetona e água, e forma II, triclínica, recristalizada em tolueno ou hexano. Foram detectadas diferenças substanciais comparando-se os polimorfos no que se refere às suas propriedades de estado sólido. As análises microscópicas permitiram a perfeita distinção entre os polimorfos, pois ambos apresentam birrefringência, mas possuem morfologia e propriedades ópticas distintas. Os resultados da espectroscopia vibracional confirmam a existência de diferenças conformacionais. A difratometria de raios X pelo método do pó, aliada ao refinamento pelo método de Rietveld, mostrou-se uma técnica adequada para análise quantitativa de misturas dos polimorfos de tibolona. Os estudos de termogravimetria mostraram que os cristais monoclínicos apresentam maior estabilidade térmica que os triclínicos. Pela calorimetria exploratória diferencial foi possível caracterizar a menor estabilidade térmica dos cristais triclínicos, com a presença de três eventos endotérmicos nesses cristais, na faixa de 144 a 170 ºC. Análises por microscopia Raman, difratometria de raios X em altas temperaturas e DSC no modo modulado, mostraram que não há evidências de transições polimórficas relacionadas a esses três eventos térmicos, mas de alterações na estrutura química da...

ABSTRACT

Tibolone is a synthetic steroid widely used in hormone replacement therapy in postmenopausal women presenting the property of crystallizing in two space groups (polymorphism), depending on the solvent used in the crystallization procedure. The aim of this work was to obtain different polymorphic modifications of the synthetic steroid tibolone and to characterize them by means of typical structure-sensitive analytical techniques, such as Thermogravimetry (TG), Differential Scanning Calorimetry (DSC), X-ray powder diffractometry (XRPD), Raman microscopy, FTIR spectroscopy, Polarizated Light Microscopy and Scanning Electron Microscopy (SEM). The results confirm that two pure polymorphic forms for tibolone were crystallized Form I, monoclinic, obtained by recrystallisation from acetone and water and Form II, triclinic, recrystallised from tolune or hexane. Substantial differences were detected comparing the polymorphs with regard to their solid-state properties. Microscopic analysis enabled the perfect distinction between polymorphs, since both present birefringence, but have different morphology and optical properties. Results from vibrational spectroscopy, confirmed the existence of conformational differences. X-ray powder diffractometry allied to the refinement by Rietveld method has shown to be an appropriate technique for quantitative analysis of tibolone polymorphs mixtures. Studies of thermogravimetric analysis showed that the monoclinic form present greater thermal stability than the triclinic one. By differential scanning calorimetry it was possible to characterize the lower thermal stability of the triclinic crystalline form, with the presence of three endothermic events in these crystals ranging from 144 to 170ºC. Raman microscopy, high temperature X-ray diffractometry and modulated DSC analysis showed no evidence of polymorphic transitions related these three thermal events, but changes in chemical structure of tibolone instead. Also, tibolone-…