Uso de metotrexato associado à nanopartícula rica em colesterol (LDE) para tratamento da aterosclerose / Use of methotrexate associated to a cholesterol-rich nanoparticle (LDE) for atherosclerosis treatment

RESUMO

O Metotrexato (MTX) é um fármaco utilizado como anti-inflamatório no tratamento da artrite reumatóide (AR). O risco de doença cardiovascular em pacientes com AR é menor quando tratados com MTX. Apesar dessa evidência, há poucos relatos da utilização de MTX para o tratamento da aterosclerose. Foi desenvolvida em nosso laboratório uma nanopartícula rica em colesterol (LDE), a qual é reconhecida pelos receptores da lipoproteína de baixa densidade (LDLr) após injeção na corrente sangüínea. A LDE concentra-se em células com hiperexpressão de LDLr, em processos proliferativos como a aterosclerose. Dessa maneira, a LDE pode ser utilizada como veículo para o direcionamento de fármacos contra essas células. A molécula de MTX foi latenciada e a modificação do fármaco aumentou a sua incorporação à LDE. A proposta desse estudo foi avaliar a eficácia de MTX associado à LDE (LDE-MTX) no tratamento da aterosclerose em coelhos além de investigar o efeito desse complexo na expressão de genes inflamatórios que participam do processo aterogênico. Para realização do estudo foram utilizados quatro grupos de 10 coelhos (raça New Zealand) cada, sendo que todos foram submetidos a uma dieta rica em colesterol por 8 semanas. Após as primeiras 4 semanas de dieta, os grupos foram tratados com LDE-MTX (grupo LDE-MTX), MTX comercial (grupo MTX comercial), LDE (grupo controle LDE) ou solução salina (grupo controle Salina), via endovenosa por 4 semanas. O grupo LDE-MTX não apresentou toxicidade ao longo do tratamento de acordo com os parâmetros utilizados, enquanto que o grupo MTX comercial apresentou uma queda acentuada de eritrócitos ao final do tratamento (p<0,001). A análise morfométrica macroscópica mostrou que os grupos LDE-MTX e MTX comercial reduziram as lesões ateroscleróticas quando comparados ao grupo controle Salina (66 e 76%, respectivamente) (p<0,001). Por microscopia, a camada íntima do arco aórtico e torácico foi reduzida nos grupos LDE-MTX (67% e 75%) e MTX comercial...