Crohn's Disease: current state of biological therapy / Doença de Crohn: estado atual da terapia biológica

ABSTRACT

The inflammatory bowel diseases (IBD) are defined as nonspecific chronic intestinal inflammations with possible systemic involvement. IBD have unknown etiology. The inflammatory process is complex and heterogeneous, both as to the characterization of the disease that affects the digestive tract, without an intelligible pattern of revelation and balance, and in its different systemic damages when including the extensive and severe extraintestinal symptoms. Aparently, the natural history of the disease is irregular in relation to the offending agent system and the attacked system, both in the intestinal and extraintestinal teguments. Isolated aspects showing irregularity in this balance gives us the notion that IBD, especially Crohn's disease, can be caused by the stimulation of an immune response caused by damaging agents (intestinal bacteria), but mediated by inadequate genetic factors, whose expressions determine different individual susceptibilities. These observations have been shown in genetic studies that emphasize the importance of pathological interaction between host and bacteria subsidized by a genomic region that contains genes producing proteins (NOD2 - nucleotide-binding oligomerization domain containing 2) participating in an enhanced defense response by the tissue. Increased numbers and the activation of these cells in the intestinal mucosa elevate local levels of tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin-1ß, interferon-γ, and cytokines of the interleukin-23-Th17 pathway. So, it can be assumed that the susceptibility, which is a result of genetic alterations, is connected to an exaggerated response in the pro-inflammatory phase because of a dysfunction in the intestinal immune system. The identification of tumor necrosis factor (TNF-α) as the active element in the pro-inflammatory inadequate response gave rise to the heightened production of biological substances that could block TNF-α, at different levels, opening a large field of view to new treatment of IBD. (AU)

RESUMO

As doenças intestinais inflamatórias (DII), definidas como inflamação crônica inespecífica dos intestinos, com eventual comprometimento sistêmico, são de etiologia desconhecida. O processo inflamatório é complexo e heterogêneo, tanto na caracterização da doença que atinge o trato digestório, onde não obedece a um padrão inteligível de revelação e de equilíbrio, como em seus variados danos sistêmicos, quando englobam os extensos e graves sintomas extraintestinais. Tudo indica que, na história natural da doença, há uma notável irregularidade entre agente agressor e sistema agredido, tanto a nível intestinal, como nos tegumentos extraintestinais. Aspectos isolados ou de conjunto que denotam irregularidade nesse equilíbrio dão-nos a noção de que as DII, sobretudo a doença de Crohn, podem ser originadas pela estimulação de uma resposta imune, provocada por agentes agressores (bactérias intestinais, por exemplo), mas mediadas de forma inadequada por fatores genéticos, cujas expressões determinam diferentes susceptibilidades individuais. Essas observações têm sido realçadas em estudos genéticos, que destacam a importância da interação patológica entre hospedeiro e bactéria, subsidiados por uma região genômica que contém genes produtores de proteínas (proteína de dois domínios de oligomerização de nucleotídeos - NOD2), com participação na resposta de defesa tecidual pela sinalização da ativação do sistema de resposta imune; por genes autofágicos e por vias de reações com componentes de interleucinas-23 com a concorrência de linfócitos-T (Th-17). Nessas condições, o que pode ser suposto é que a susceptibilidade, que decorre de alterações gênicas, esteja ligada a uma exagerada resposta na fase pró-inflamatória, decorrente de uma disfunção do sistema imune intestinal. A identificação do fator de necrose tumoral (TNF-α) como o elemento ativo na resposta pró-inflamatória inadequada e exacerbada ensejou a produção de substâncias biológicas que fossem capazes de bloquear o TNF-α, em diferentes níveis, abrindo um campo grande de perspectiva para novo tipo de tratamento das DII. (AU)