Melatonin reduces neuronal loss and cytoskeletal deterioration: implications for Psychiatry

ABSTRACT

This review article summarizes the potential role of circadian rhythmicity and melatonin in psychiatric disorders. The melatonin rhythm, with high blood levels at night and low values during the day, is a reflection of the biological clock, i.e., the suprachiasmatic nucleus (SCN). The SCN receive information about the prevailing light dark conditions from specialized ganglion cells (only 1-2% of the total ganglion cells) in the retina. These unique cells contain a newly-discovered photopigment, melanopsin, which responds to a rather narrow band width of light that peaks at roughly 480 nm. The axons of these ganglion cells project via the retinohypothalamic tract through the optic nerve to the SCN, located just above the optic chiasm in the anterior hypothalamus. Via this pathway, light detected by the retina synchronizes the circadian clock to precisely 24 hours. In the absence of light, i.e., darkness, the SCN signals the pineal gland to produce melatonin via a complex neural pathway that involves fibers that project from the hypothalamus to the preganglionic sympathetic neurons in the intermediolateral cell column of the upper thoracic cord. Axons of these neurons exit the spinal cord to eventually synapse on neurons in the superior cervical ganglia. Then, postganglionic fibers convey the information to the pineal gland mediating the nighttime rise in melatonin synthesis. Because melatonin is only elevated at night, it is referred to as the <darkness>>. Disturbances in the rhythmicity of the biological clock and/or the melatonin rhythm likely contribute to psychophysiological disturbances and mood disorders. Major disturbances occur in circadian rhythmicity when light, which activates the SCN and inhibits melatonin production, is imposed during the normal dark period. Thus, even brief periods of light at night are readily detected by the specialized ganglion cells mentioned above; this sets off a chain of events that alter biological clock physiology and depresses nighttime melatonin levels when they should be elevated. Depressed circulating melatonin levels at night provide misinformation to all cells that can <> the message. This misinformation contributes to alterations in mood and negative psychological feelings of well-being. Melatonin has several major functions which probably assist in protecting humans from psychiatric illnesses. This indoleamine is widely known as a sleep-promoting factor. As such, it reduces the latency to sleep onset and improves sleep hygiene. Melatonin has been tested for its beneficial effects on sleep in children with neurodevelopmental disabilities, in individuals with delayed sleep phase syndrome and in elderly patients with insomnia. In each of these situations, melatonin has proven to be beneficial. Sleep disturbances are often associated with and probably contribute to psychiatric illness. Melatonin is also a potent free radical scavenger and antioxidant. It, as well as several of its metabolites, are powerful protectors against oxidative stress and free radical-mediated, mitochondrial-dependent cellular apoptosis. Melatonin seems to be particularly effective in protecting the brain from oxidative mutilation and loss of cells resulting from apoptosis. Given that a variety of neurodegenerative diseases, e.g., Alzheimer disease, parkinsonism, amyotrophic lateral sclerosis, have a free radical component, it is assumed that melatonin may be useful in fores talling the consequences of these debilitating conditions and improving the psychological makeup of these patients. Preliminary clinical trials suggest melatonin will be useful in this regard. A major action of melatonin in the Central Nervous System is protection of the neuronal cytoskeleton from oxidative damage. Structural damage to the cytoskeleton is consequential in the function of neurons and is not uncommonly associated with psychological illness and with neurodegenerative diseases. For example, tauopathies (tau is an important cytoskeletal protein) contribute to neuropsychiatric disorders. Damage to the tau protein, resulting from the hyperphos-phorylation of this important molecule, disrupts intraneuronal microtubules and alters synaptic physiology. The destruction of normal cytoskeletal function is often a result of excessive free radial generation. The free radical-mediated changes result in loss of neuronal polarization and cells die of apoptosis leading to neurobehavioral disorders and dementia. Given that melatonin is an antioxidant, it has been tested for its efficacy in reducing damage to the cytoskeleton as well as limiting the behavioral effects. In this capacity melatonin has been found highly effective in reducing damage to essential cytoskeletal elements and improving neurobehavioral outcomes. Overall, melatonin may well find utility in reducing neural deterioration with age as well as improving the psychological well-being of individuals. Melatonin is an inexpensive non-toxic molecule which should be considered for use in a number of psychiatric diseases and circadian rhythm disorders.

RESUMEN

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una indolamina que produce la glándula pineal durante la noche. Se libera directamente en la circulación general con un ritmo circadiano. En las enfermedades psiquiátricas se presentan alteraciones en los ritmos biológicos. La melatonina es un cronobiótico ya que sincroniza los ritmos biológicos como el ciclo sueño-vigilia, el de la temperatura corporal y el ciclo de liberación de cortisol, con el fotoperiodo. Esta indolamina no actúa como un hipnótico clásico. Los efectos que ejerce sobre el sueño son acortar su latencia, prolongar el periodo de sueño natural y reducir los despertares nocturnos. Por lo anterior, se ha descrito como un compuesto que <sueño>>. En humanos se ha demostrado que produce una mejoría en la calidad de sueño en niños con patología neurológica, así como en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en personas de edad avanzada con insomnio, en pacientes con esquizofrenia de larga evolución, depresión mayor y trastornos de ansiedad, etc. Otras características de la melatonina, importantes para la psiquiatría, es que esta molécula cruza la barrera hematoencefálica y actúa como un antioxidante. En 1993 se descubrió que la melatonina es un potente captador de radicales libres, que son moléculas que producen daño y muerte celular. La melatonina y los metabolitos que se generan cuando esta indolamina interacciona con las especies libres de oxígeno y de nitrógeno son eficaces en la eliminación de estas moléculas dañinas. Además, la melatonina activa las enzimas antioxidantes, incluidas la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la catalasa, y facilita el transporte de electrones a través de la cadena respiratoria mitocondrial, con lo que reduce la pérdida neuronal por apoptosis. Las acciones antioxidantes de la melatonina han sido bien documentadas en modelos experimentales de las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington. En el caso de la toxicidad que produce el péptido beta amiloide, por la generación de una gran cantidad de radicales libres, la melatonina previene la apoptosis, la lipoperoxidación, la formación de carbonilos y el daño al ADN. La melatonina mejora también algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer -como la agitación y la falta de sueño que se presentan al atardecer-, mejora el ciclo sueño-vigilia y disminuye el deterioro cognoscitivo y la atrofia bilateral grave de los lóbulos temporales. La pérdida de memoria que se produce en la enfermedad de Alzheimer también se presenta después del daño producido por el procedimiento de isquemia-reperfusión y, en la enfermedad de Parkinson, debido a una excesiva liberación de glutamato, que a su vez causa daño en las células piramidales por los radicales libres que se generan. La melatonina abate la pérdida de neuronas piramidales producida por el ácido kaínico, un agonista glutamatérgico, y preserva la memoria de los animales expuestos a daño por el procedimiento de isquemia-reperfusión. A la fecha no se conoce con exactitud con qué porcentaje colabora cada uno de los mecanismos de acción de la melatonina para proteger a las células del deterioro morfo-funcional. Sin embargo, es el antioxidante más potente descrito a la fecha e incrementa los niveles de enzimas antioxidantes a través de la estimulación de los receptores membranales. Las enfermedades neuropsiquiátricas se han considerado como enfermedades del citoesqueleto. Esto se sustenta en el hecho de que existe una pérdida de las conexiones sinápticas, que son estructuradas por el citoesqueleto, entre el hipocampo y la corteza prefrontal en el caso de la esquizofrenia, la depresión y el trastorno bipolar. En el caso de las demencias existe una organización aberrante del citoesqueleto en filamentos helicoidales apareados. En modelos experimentales de células en cultivo se han logrado reproducir condiciones moleculares semejantes a las que se presentan en las demencias y en la esquizofrenia. La melatonina previene el daño producido por los radicales libres sobre neurocitoesqueleto e inhibe la hiperfosforilación de la proteína tau, que cumple un papel crucial en la estabilización de los axones, en la formación de nuevas neuritas y, por lo tanto, en el establecimiento de las conexiones sinápticas. Además, los daños que producen los antipsicóticos sobre el citoesqueleto, con concentraciones semejantes a las que se alcanzan durante tratamientos prolongados, son revertidos y bloqueados por la melatonina. En conclusión, la información descrita en esta revisión indica que la melatonina puede ser útil en el tratamiento de las enfermedades neuropsiquiátricas ya que es un potente antioxidante, que protege a las neuronas y a las células de la glía de la muerte neuronal y protege al neurocitoesqueleto que determina la polaridad morfofuncional y el establecimiento de las conexiones sinápticas. Estas propiedades y la capacidad de la melatonina de cruzar la barrera hematoencefálica hacen que esta molécula sea un agente neuroprotector relevante en la psiquiatría. Sin embargo, es necesario realizar estudios clínicos controlados para determinar los efectos benéficos de la melatonina en las enfermedades neuropsiquiátricas.