Antitumor mechanisms of metformin: Signaling, metabolism, immunity and beyond / Mecanismos antitumorales de la metformina: señalización, metabolismo, inmunidad y más allá / Mecanismos anti-tumorais da metformina: sinalização, metabolismo, imunidade e além

ABSTRACT

Metformin is a synthetic biguanide first described in the 1920's as a side product of the synthesis of N,N-dimethylguanidine. Like other related biguanides, metformin displays antihyperglycemic properties, and has become the most widely prescribed oral antidiabetic medicine around the world. Intriguing recent evidence suggests that metformin has chemopreventive and direct antitumor properties, and several ongoing clinical studies around the world are using this agent alone or in combination with chemotherapeutic schemes to determine prospectively its safety and efficacy in the treatment of human cancer. Notably, immune activating effects of metformin have recently been described, and may support a notion put forth in the 1950s that this agent possessed antiviral and antimalarial effects. However, how these effects may contribute to its observed antitumor effects in retrospective studies has not been discussed. Mechanistically, metformin has been shown to activate liver kinase B1 (LKB1) and its downstream target AMP-activated kinase (AMPK). The activation of AMPK has been proposed to mediate metformin's glucose lowering effect, although recent evidence suggests that this agent can inhibit electron transport in hepatocyte mitochondria resulting in AMPK-independent inhibition of hepatic gluconeogenesis. Likewise, albeit activation of AMPK and the resulting inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling have been suggested to mediate the antitumor effects of metformin, AMPK-independent growth inhibitory properties of this agent in tumor cells have also been described. Here we present a brief review of the signaling, metabolic, and immune effects of metformin and discuss how their interplay may orchestrate the antitumor effects of this agent. In addition, we provide the rationale for a compassionate use study of metformin in combination with metronomic chemotherapy.

RESUMEN

La metformina es una biguanida sintética descrita por primera vez en la década de 1920 como un subproducto de la síntesis de N, N-dimethylguanidine. Al igual que otros biguanidos relacionados, la metformina muestra propiedades antihiperglicemiantes, y se ha convertido en el medicamento antidiabético oral más recetado en todo el mundo. Datos recientes sugieren que la metformina tiene propiedades antitumorales y quimiopreventivas, y varios estudios clínicos en curso en todo el mundo están utilizando este agente solo o en combinación con regímenes quimioterápeuticos para determinar de forma prospectiva su seguridad y eficacia en el tratamiento del cáncer humano. En particular, los efectos inmuno-activadores de la metformina se han descrito recientemente, y pueden apoyar una idea presentada en la década de 1950 que este agente posee efectos antivirales y contra la malaria. Sin embargo, cómo estos efectos pueden contribuir a sus efectos antitumorales observados en estudios retrospectivos no se ha discutido. Como mecanismo, se ha demostrado que la metformina activa la quinasa de hígado B1 (LKB1) y su proteína diana, la quinasa activada por AMP (AMPK). La activación de la AMPK se ha propuesto como mediador de la disminución de la glicemia sanguínea en respuesta a la metformina, aunque la evidencia reciente sugiere que este fármaco puede inhibir el transporte de electrones en las mitocondrias de los hepatocitos, provocando la inhibición de gluconeogénesis hepática independientemente de AMPK. Del mismo modo, si bien la activación de la AMPK y la resultante inhibición del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR) se han sugerido como mediadores de los efectos antitumorales de metformina, inhibición de crecimiento de células tumorales de manera independiente de AMPK también se ha descrito. Aquí presentamos una breve revisión de los efectos de la metformina en señalización, metabolismo, y sistema inmune y discutimos cómo su interacción puede orquestar los efectos antitumorales de este agente. Además, proveemos el fundamento para un estudio de uso compasivo de la metformina en combinación con quimioterapia metronómica.

RESUMO

A metformina é uma biguanida sintética descrita pela primeira vez na década de 1920 como subproduto da síntese de N, N-dimetilguanidina. Como outros biguanidos relacionados, a metformina apresenta propriedades anti-hiperglicémicas, e tem-se tornado o medicamento anti-diabético oral mais prescrito no mundo. Intrigante dados recentes sugerem que a metformina tem propriedades anti-tumorais e quimio-preventivas, e vários estudos clínicos em todo o mundo estão usando esse agente sozinho ou em combinação com regimes de quimioterapia para determinar prospectivamente sua segurança e eficácia no tratamento do câncer humano. Em particular, os efeitos imuno-ativadores da metformina tem sido descritos recentemente, e pode apoiar uma idéia apresentada na década de 1950 que este agente tem efeitos anti-virais e contra a malária. No entanto, como esses efeitos podem contribuir para seus efeitos anti-tumorais observados em estudos retrospectivos, ainda não foi discutido. Como mecanismo foi demonstrado que a metformina ativa a quinase do fígado B1 (LKB1) e sua proteína diana, a quinase activada pela AMP (AMPK). A ativação da AMPK tem sido proposta como um mediador de redução da glicemia sanguínea em resposta à glicose com metformina, embora evidências recentes sugiram que este medicamento pode inibir o transporte de elétrons nas mitocôndrias dos hepatócitos, resultando na inibição da gliconeogênese hepática, independentemente de AMPK. Da mesma forma, embora a ativação da AMPK e a inibição resultante do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) têm sido sugeridos como mediadores dos efeitos anti-tumorais de metformina, a inibição do crescimento de células tumorais independentemente da AMPK, também tem sido descrita. Aqui se apresenta uma breve revisão dos efeitos da metformina na sinalização, metabolismo e sistema imunológico, e se discute como a sua interação pode orquestrar os efeitos antitumorais deste agente. Além disso, se fornece a base para um estudo de uso compassivo da metformina em combinação com a quimioterapia metronómica.