Melenoma - Resenha / Melanoma - Review

ABSTRACT

Background: Ipilimumab monotherapy (at a dose of 3 mg per kilogram of body weight), as compared with glycoprotein 100, improved overall survival in a phase 3 study involving patients with previously treated metastatic melanoma. We conducted a phase 3 study of ipilimumab (10 mg per kilogram) plus dacarbazine in patients with previously untreated metastatic melanoma. Methods: We randomly assigned 502 patients with previously untreated metastatic melanoma, in a 11 ratio, to ipilimumab (10 mg per kilogram) plus dacarbazine (850 mg per square meter of body-surface area) or dacarbazine (850 mg per square meter) plus placebo, given at weeks 1, 4, 7, and 10, followed by dacarbazine alone every 3 weeks through week 22. Patients with stable disease or an objective response and no dose-limiting toxic effects received ipilimumab or placebo every 12 weeks thereafter as maintenance therapy. The primary end point was overall survival. Results: Overall survival was significantly longer in the group receiving ipilimumab plus dacarbazine than in the group receiving dacarbazine plus placebo (11.2 months vs. 9.1 months, with higher survival rates in the ipilimumab-dacarbazine group at 1 year (47.3% vs. 36.3%), 2 years (28.5% vs. 17.9%), and 3 years (20.8% vs. 12.2%) (hazard ratio for death, 0.72; P<0.001). Grade 3 or 4 adverse events occurred in 56.3% of patients treated with ipilimumab plus dacarbazine, as compared with 27.5% treated with dacarbazine and placebo (P<0.001). No drug-related deaths or gastrointestinal perforations occurred in the ipilimumab-dacarbazine group. Conclusions: Ipilimumab (at a dose of 10 mg per kilogram) in combination with dacarbazine, as compared with dacarbazine plus placebo, improved overall survival in patients with previously untreated metastatic melanoma...

RESUMO

O tratamento do melanoma em estágios avançados ainda é um desafio, com taxas de sobrevida em dois anos entre 10% e 20% relatadas na literatura. Em 2010 foi demonstrado em estudo fase III ganho de sobrevida global e taxas de resposta significativas associadas ao ipilimumabe (IgG1 que inibe CTLA-4) em segunda linha de tratamento para melanoma metastático.Estudos prévios de fase II com ipilimumabe demonstraram relação entre dose-resposta e que sua associação na dose de 3 mg/kg com dacarbazina (250 mg/d por 5 dias) demonstrou respostas objetivas. Neste contexto, foi desenvolvido o presente estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado 11 (ipilimumabe 10 mg/kg + dacarbazina 850 mg/m2 ou dacarbazina 850 mg/m2 + placebo - semanas 1, 4, 7, 10), seguido de dacabarzina droga isolada até a 22ª semana (indução). Os pacientes com respostas objetivas ou doença estável a partir da 24ª semana receberam terapia de manutenção com ipilimumabe ou placebo a cada 12 semanas, até progressão, toxicidade ou final do estudo.Dentre os pontos de destaque estão a associação com a dacarbazina que, apesar de não demonstrar ganhos de sobrevida como droga isolada, é rotineiramente utilizada na prática clínica e também na divisão do tratamento em fase de indução e manutenção.Os grupos foram bastante homogêneos e o objetivo principal foi avaliar a sobrevida global que demonstrou ser significativamente superior para o grupo com ipilimumabe associado (11,2 x 9,1 meses), com taxas de sobrevida em 1 e 2 anos também estatisticamente superiores. Dentre os efeitos colaterais se destacam que a não ocorrência de perfurações intestinais ou morte relacionada ao tratamento, apesar de serem mais frequentes os eventos adversos no grupo com ipilimumabe associado, com destaque para as alterações de função hepática. No estudo se conclui que a associação ipilimumabe+dacarbazina trouxe ganho de sobrevida para pacientes com melanoma metastático em primeira linha de tratamento...