Avaliação da eficácia antitumoral e toxicidade de lipossomas pH-sensíveis de circulação prolongada contendo cisplatina no tratamento de camundongos portadores de tumor ascítico de Ehrlich / Evaluation of antitumor efficacy and toxicity of pH-sensitive liposomes prolonged circulation containing cisplatin in the treatment of mice with Ehrlich ascites tumor

RESUMO

Cisplatina (CDDP) é um dos agentes ativos citotóxicos mais comumente usados notratamento da carcinomatose peritoneal. A inconveniência de seu uso clínico são os efeitoscolaterais sistêmicos, como nefrotoxicidade e mielotoxicidade. Lipossomas pH-sensíveis decirculação prolongada contendo CDDP (SpHL-CDDP) foram desenvolvidos por nosso grupode pesquisa com o objetivo de promover a liberação de CDDP mais próximo do tumor, bemcomo diminuir a toxicidade. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia antitumoral etoxicidade de SpHL-CDDP, após a administração intraperitoneal em camundongos portadoresde tumor nas fases inicial ou avançada, com uma dose de 12 mg/Kg. A sobrevida foimonitorada e amostras de sangue foram coletadas para análises bioquímicas e hematológicas.Rins, fígado e baço foram removidos para exame histopatológico. As células tumorais foramavaliadas, segundo sua viabilidade e ciclo celular. Os resultados demonstraram que asobrevida de animais tratados com SpHL-CDDP foi maior do que aqueles tratados comCDDP livre. A morte celular causada pelo tratamento com SpHL-CDDP ocorreu através daindução de apoptose com a parada do ciclo celular na fase G0/G1. O tratamento decamundongos que apresentam câncer inicial com ambas as formulações provocou a supressãode granulócitos. Camundongos tratados com CDDP livre apresentaram também diminuição dacontagem de plaquetas, o que sugere alta mielotoxicidade. No modelo de câncer avançado, otratamento com SpHL-CDDP permitiu melhoria da resposta imune. Camundongos portadoresde câncer em estágio inicial e tratados com CDDP livre ou SpHL-CDDP apresentaram menoríndice de uréia/creatinina, em comparação ao grupo controle salina. Esses achados indicamque ambos os tratamentos foram capazes de reduzir o dano renal causado por carcinomatoseperitoneal. A análise microscópica dos rins de camundongos tratados com SpHL-CDDPmostrou alteração morfológica discreta, enquanto necrose tubular foi observada para animaistratados com CDDP livre. Em relação à hepatotoxicidade, nenhuma alteração nos parâmetros de química clínica foi observada. Estes achados revelam que SpHL-CDDP pode melhorar aeficácia antitumoral e diminuir a toxicidade renal e da medula óssea. A dosagem de VEGF nolíquido ascítico mostrou que ambas as formulações contendo CDDP, em ambos os estágios detratamento, diminuíram a capacidade angiogênica do tumor de Ehrlich, apresentando efeitoantitumoral. O estudo imunológico mostrou que o tratamento com CDDP livre ou SpHLCDDPapresenta um perfil modulado de resposta imune, com diminuição das citocinas próinflamatóriase de citocinas reguladoras. Portanto, estes resultados abrem a possibilidade deuso futuro de SpHL-CDDP para o tratamento da carcinomatose peritoneal.