Estudo da Beta-catenina em tumores adrenocorticais humanos / Study of beta-catenin in human adrenocortical tumors

RESUMO

Introdução: A incidência de tumores adrenocorticais em crianças é particularmente elevada nas regiões sudeste e sul do Brasil, correlacionandose com a ocorrência da mutação germinativa p.R337H do supressor tumoral p53, entretanto, o carcinoma adrenocortical é uma neoplasia endócrina maligna rara em todo o mundo com uma incidência aproximada de 0,5 - 2 casos por milhão por ano. Esta condição é uma doença heterogênea, apresentando frequentemente comportamento clínico agressivo e letal. A cascata de sinalização Wnt é uma via importante de transdução de sinal em cânceres humanos e tem sido implicada na tumorigênese adrenocortical. A atividade desta via de sinalização é dependente da quantidade de beta-catenina citoplasmática e nuclear. Mutações ativadoras no gene da beta-catenina (CTNNB1) foram relatadas em diversas neoplasias humanas. Estudos demonstraram que mutações no gene CTNNB1 são os defeitos genéticos mais frequentemente encontrados em adenomas e em carcinomas adrenocorticais. O estudo destas mutações demonstrou que as alterações no gene CTNNB1 localizam-se principalmente exon 3, que codifica a porção amino terminal da beta- catenina. Objetivos: determinar a ocorrência e a frequência das mutações somáticas no exon 3 do gene CTNNB1. Adicionalmente, determinar a imunorreatividade de beta-catenina e de p53 em tumores adrenocorticais benignos e malignos de crianças e adultos. Correlacionar os resultados da análise de mutações gênicas e os dados de imunorreatividade com as características hormonais, a mutação p.R337H do p53, o diagnóstico histológico e a evolução dos tumores adrenocorticais de crianças e adultos. Métodos: Neste estudo, a análise de imunohistoquímica para beta-catenina e p53 foi realizada em 103 tumores adrenocorticais benignos e malignos (40 crianças e 63 adultos), estando as amostras histológicas alocadas em micromatriz tecidual (TMA). A pesquisa de mutações no exon 3 do gene CTNNB1 foi determinada por seqüenciamento automático em 64 tumores...

ABSTRACT

Introduction: The incidence of adrenocortical tumors in children is particularly high in the southeastern and southern regions of Brazil, correlating with the occurrence of p.R337H p53 tumor suppressor germline mutation. However, adrenocortical carcinoma is a worldwide rare endocrine malignancy with an approximate incidence of 0.5 to 2 cases per million per year. This condition is a heterogeneous disease and is often lethal. The Wnt signaling pathway is an important signal transduction pathway in human cancers and has been implicated in adrenocortical tumorigenesis. The activity of this signaling pathway is dependent on the amount of nuclear and cytoplasmic beta-catenin. Activating mutations of ?-catenin (CTNNB1) gene have been reported in several human malignancies. Studies have shown that CTNNB1 mutations are the most common genetic defect found in adrenocortical adenomas and carcinomas. The study of these mutations demonstrated that the changes in CTNNB1 gene are mainly located in exon 3, which encodes the amino terminal portion of the beta- catenin. Objectives: to determine the occurrence and frequency of CTNNB1 somatic mutations and the abnormal beta-catenin and p53 accumulation in benign and malignant adrenocortical tumors in both children and adults. We also evaluated the correlation of the gene mutations analysis and immunohistochemistry data with the hormonal characteristics, the p.R337H germline mutation, the histological diagnosis and the prognosis of adrenocortical tumors in children and adults. Methods: In this study, immunohistochemistry for beta-catenin and p53 was performed in 103 benign and malignant (40 children and 63 adults) adrenocortical tumors. The histological samples were allocated in a tissue microarray (TMA). The study of the CTNNB1 gene was performed by direct sequencing of 64 adrenocortical tumors. Results: The beta-catenin abnormal accumulation was similar in benign and malignant adrenocortical tumors of children and adults (15...(au)