Efeitos neuroinflamatórios do uso de medicações anestésicas e sedativas na sepse / Neuroinflammatory effects of the use of medications anesthetic and sedative in sepsis

RESUMO

A sepse constitui importante problema de saúde pública. A incidência de sepse grave vem aumentando nas unidades de Terapia Intensiva, estando associada à alta morbimortalidade. Muitos pacientes evoluem para prótese ventilatória, precisando de drogas sedativas e analgésicas (como o midazolam e a morfina). Os sobreviventes podem apresentar disfunções cognitivas e comportamentais tardias. Estes déficits podem se dar tanto pelas alterações inflamatórias encontradas na sepse, como também por efeitos imunológicos e neurológicos de medicações utilizadas. Tentamos mimetizar este cenário clínico, usando o modelo experimental de Ligadura do Ceco e Perfuração (CLP de 2 furos e 4 furos) em camundongos suíços anestesiados com isoflurano inalatório. Após 5 h da cirurgia, eles receberam tratamento com salina 0,5 ml, midazolam 40 mg/kg ou morfina 80 mg/kg IP. Avaliamos escores de sedação, sinais clínicos de sepse, sobrevida (7-15 dias) e parâmetros neuro-inflamatórios 24 h após o CLP. Encontramos melhora dos índices de sobrevida nos grupos tratados com morfina, sobretudo no modelo de CLP de 4 furos (p<0,05)Observamos melhora dos escores clínicos de 24 h nos animais tratados com morfina e submetidos ao CLP de 4 furos (p<0,05). Houve tendência de diminuição das citocinas inflamatórias IL-1 beta, IL-6 e de MCP-1 no lavado peritoneal, medidas por ELISA, nos grupos CLP 2 furos tratados com midazolam e morfina.

ABSTRACT

Sepsis is a main problem in Public Health. The incidence of severe sepsis isrising and is associated with high morbimortality indices. Many patients will need anykind of ventilatory assistance, sedative and analgesic drugs (e.g. midazolam andmorphine). Survivals may present late cognitive and neurocomportamentaldysfunctions. Sepsis inflammatory alterations, as well as neurologic andimmunomodulatory effects mediated by these drugs may cause the deficits. We triedto simulate this clinical setting using the animal model of Cecal Ligature andPuncture (CLP), with 2 and 4 perforations. Swiss mice were submitted to inalatoryanesthesia with isoflurane for the surgery. After 5 h, they received saline 0,5 ml,midazolam 40 mg/kg or morphine 80 mg/kg IP. We quantified sedation score, sepsisscore, survival (7-15 days) and inflammatory parameters in 24 h after CLP. We foundbetter survival taxes in the CLP group treated with morphine, especially in CLP with 4perforations (p<0,05). There were also better sepsis clinical scores 24 h and 48 hafter CLP with 4 perforations, treated with morphine (p<0,05). The inflammatorycytokines IL-1 beta, IL-6 and MCP-1 were lower in peritoneal lavage of CLP with 2perforations treated with morphine and midazolam, measured by ELISA. Thisreduction was also found in cerebral cortex, dissected after perfusion. IL-6 reductionin cortex was important in both treated groups (CLP+Morphine and CLP+Midazolam)and MCP-1 reduction in CLP+Midazolam group (p<0,05). Postsynaptic proteinPSD95 was augmented in hippocampal of CLP treated group. The results may pointto anti-inflammatory benefits in using midazolam and morphine in initial phases ofsepsis. Nevertheless, more studies are necessary to relate the potentialneuroinflammatory benefits of these drugs with clinical repercussions.