Farmacogenómica del tratamiento de primera línea en el cáncer gástrico: avances en la identificación de los biomarcadores genómicos de respuesta clínica / Pharmacogenomics of the first-line treatment for gastric cancer: advances in the identification of genomic biomarkers for clinical response to chemotherapy

RESUMEN

Debido a la inespecificidad de los síntomas, el cáncer gástrico (CG) es diagnosticado frecuentemente en etapas avanzadas, lo que da cuenta de los altos índices de mortalidad debido a esta neoplasia a nivel mundial. El esquema de tratamiento adyuvante o neoadyuvante en los países occidentales incluye el uso de fluoropirimidinas citotóxicas y compuestos de platino formadores de aductos en el ADN. La respuesta clínica al tratamiento con estos fármacos depende principalmente de la sensibilidad del tumor, la cual a su vez está condicionada por el nivel de expresión de los blancos terapéuticos y de las enzimas de reparación del ADN. Sumado a esto, algunos polimorfismos de línea germinal en genes asociados al metabolismo y a la respuesta a estos fármacos, han mostrado asociación con respuestas pobres y con el desarrollo de eventos adversos, incluso con resultados fatales. La identificación de biomarcadores genómicos, en la forma de polimorfismos genéticos o la expresión diferencial de genes específicos asociados a la respuesta quimioterapeútica ha sido motivo de intensa investigación como base para la aplicación de la farmacogenómica en el establecimiento de una terapia farmacológica racional y personalizada del CG. Sin embargo, ante la eventual aplicación de la farmacogenómica en el ámbito clínico, es necesario establecer el valor pronóstico real de dichos biomarcadores mediante los estudios de asociación genotipo-fenotipo, así como su prevalencia en el contexto de cada población de pacientes. Estos aspectos son indispensables al evaluar la relación costo-efectividad de la introducción de los productos de la medicina genómica predictiva en el tratamiento del CG.

ABSTRACT

Gastric cancer (GC) is often diagnosed at later stages due to the lack of specificity of symptoms associated with the neoplasm, causing high mortality rates worldwide. The first line of adjuvant and neoadjuvant treatment includes cytotoxic fluoropyrimidines and platin-containing compounds which cause the formation of DNA adducts. The clinical outcome with these antineoplastic agents depends mainly on tumor sensitivity, which is conditioned by the expression level of the drug targets and the DNA-repair system enzymes. In addition, some germ line polymorphisms, in genes linked to drug metabolism and response to chemotherapy, have been associated with poor responses and the development of adverse effects, even with fatal outcomes in GC patients. The identification of genomic biomarkers, such as individual gene polymorphisms or differential expression patterns of specific genes, in a patient-by-patient context with potential clinical application is the main focus of current pharmacogenomic research, which aims at developing a rational and personalized therapy (i.e., a therapy that ensures maximum efficacy with no predictable side effects). However, because of the future application of genomic technologies in the clinical setting, it is necessary to establish the prognostic value of these genomic biomarkers with genotype-phenotype association studies and to evaluate their prevalence in the population under treatment. These issues are important for their cost-effectiveness evaluation, which determines the feasibility of using these medical genomic research products for GC treatment in the clinical setting.