Papel de metabólitos do ácido araquidônico no processo de vasoconstrição na malária cerebral murina por Plasmodium berghei ANKA / The role of arachidonic acid metabolites in the process of vasoconstriction in murine cerebral malaria by plasmodium berghei anka

RESUMO

A malária cerebral (MC) é uma das complicações mais graves causada pela infecçãopor Plasmodium falciparum, sendo responsável pela morte principalmente decrianças menores de 5 anos de idade. Atualmente o principal tratamento para a MCé o artesunato intravenoso, mesmo assim 15-20 por cento dos pacientes tratados aindamorrem e dentre aqueles que sobrevivem 5-30 por cento podem apresentar alguma sequelaneurológica, que pode incluir prejuízos motores, cognitivos ou comportamentais.Portanto, torna-se necessária a compreensão dos mecanismos de patogênesedessa síndrome clínica para o desenvolvimento de terapias adjuvantes. A disfunçãovascular desempenha um importante papel na patogênese da MC e pode ser umalvo para terapias adjuvantes. Já foi demonstrado que a baixa biodisponibilidade deóxido nítrico (NO), um mediador central do tônus vascular, medeia em parte oprocesso de disfunção vascular. No entanto, outros mecanismos podem estarenvolvidos. Os metabólitos do ácido araquidônico são importantes reguladoresfisiológicos do fluxo sanguíneo cerebral por suas propriedades vasodilatadoras evasoconstritoras. Em condições patológicas há uma desregulação desse sistema,podendo levar a uma predominância dos estímulos vasoconstritores e a umprocesso isquêmico cerebral. Nesse estudo, determinamos o efeito da inibiçãofarmacológica da síntese de metabólitos específicos do ácido araquidônico sobre oprocesso de vasoconstrição cerebral em camundongos com malária cerebralexperimental (MCE) por Plasmodium berghei ANKA. Para detectar possíveisalterações no fluxo sanguíneo cerebral após intervenção com as drogas-teste emanimais que desenvolveram a MCE e em animais controle não infectados, utilizamosa técnica de Laser Speckle com Contraste de Imagem (LSCI)...

ABSTRACT

Cerebral malaria (CM) is one of the most severe complications caused byPlasmodium falciparum infections, and responsible for the death mainly of childrenunder 5 years of age. The mainstay treatment for CM is intravenous artesunate,nevertheless 15-20 percent of the patients receiving this drug still die and 5-30 percent of thosewho survive may show neurological sequelae, which may include motor, cognitive orbehavioral deficits. Therefore, it is necessary to understand the mechanisms ofpathogenesis of this syndrome to develop adjunctive therapies. Vascular dysfunctionplays an important role in the pathogenesis of CM and may be a target for thedevelopment of adjuvant therapy. It has been shown that the low bioavailability ofnitric oxide (NO), a key mediator of vascular tone, participates in this process,however, other mechanisms may also be involved. Arachidonic acid metabolites areimportant regulators of cerebral blood flow through their vasoconstrictor andvasodilator properties under physiological conditions. In pathological conditions thereis a disruption of the system, leading to a predominance of vasoconstrictor stimuliand to an ischemic process. In this study we determined the effect ofpharmacological inhibition of the synthesis of specific metabolites of arachidonic acidon the process of cerebral vasoconstriction in mice with experimental cerebralmalaria (ECM) by Plasmodium berghei ANKA. To detect possible changes incerebral flow after intervention with the test drugs in animals with ECM and noninfectedcontrols we made use of Laser Speckle Contrast Imaging technique (LSCI).We show that on the sixth day after infection, animals that developed ECM showed asignificant decrease in cerebral blood flow compared to non-infected control animals...