Asociación de polimorfismos del gen factor de necrosis tumoral (TNF) con el desarrollo de reestenosis de stent post angioplastía coronaria / Polymorphisms of tumor necrosis factor gen: are they associated to stent restenosis after coronary angioplasty?

RESUMEN

Introducción: La intervención coronaria percutánea (PCI en inglés) con implante de stent coronario es uno de los procedimientos más utilizados para la revascularización miocárdica en condiciones agudas o crónicas. Múltiples factores se han relacionado con la restenosis de stent, incluyendo aspectos clínicos, angiográficos, genéticos y epigenéticos. La respuesta inflamatoria en gran parte está determinada genéticamente y probablemente sea el rol más importante en la restenosis. El factor de necrosis tumoral a (TNF-α;) es un mediador clave en la respuesta inflamatoria actuando en sitios de injuria tisular inducida por el daño de las paredes del vaso. Objetivo: Determinar la asociación entre polimorfismos genéticos del TNF y restenosis en pacientes coronarios sometidos a angioplastía. Métodos: Se diseñó un estudio de casos y controles incidentes no pareados, aprobado por el comité de ética institucional. Se incluyeron pacientes con cardiopatía coronaria sometidos a PCI con implante de stent BMS o DES, con un tiempo de control angiográfico mayor de 6 meses. Los casos fueron definidos como aquellos pacientes con estenosis de stent >50% y como controles aquellos con estenosis <50%, con respecto del lumen del vaso de referencia. Se efectuó la genotipificación de los polimorfismos rs361525 (-238G/A) y rs1799964 (-1031 T/C) del gen TNF mediante PCR en tiempo real mediante sondas alelo-específicas. Además, se registraron variables clínicas y demográficas. Resultados: Se incluyó en este estudio de análisis de genotipificación del polimorfismo del gen TNF 82 pacientes como casos, y 102 controles. No hubo diferencias significativas en las siguientes variables clínicas y demográficas edad (63.7 ± 10.5 vs. 65.4 ± 9.6 años; p=0.24), género masculino (75 vs. 69%, p=0.5), IMC (28.5 ± 3.6 vs. 28 ± 3.8 Kg/m2; p=0.78) y tabaquismo (79 vs. 77%; p=0.7). En contraste, se observó una diferencia significativa en la frecuencia de DM-2 casos y controles (43.2 vs. 26.5%; p=0.03) y %HbA1c entre ambos grupos (6.78 ± 1.5 vs. 6.1 ± 0.8%; p=0.01). Respecto a las variantes genéticas estudiadas, no hubo diferencias significativas en la frecuencia relativa del alelo mutado tanto para el polimorfismo rs361525 (Alelo A, casos 0.06 vs. controles 0.08; p=0.37), como para la variante rs1799964 (Alelo C, casos 0.2 vs. controles 0.2; p=0.96). Las OR asociadas a dichos alelos fueron 0.68 (I.C. 95%= 0.29 - 1.59) y 0.99 (I.C. 95%= 0.58 - 1.67), respectivamente; confirmando la ausencia de asociación. Conclusión: Nuestros datos sugieren que las variantes genéticas estudiadas no están relacionadas al desarrollo de restenosis en los sujetos estudiados, y probablemente en nuestra población los factores clínicos sean más determinantes para el desarrollo de reestenosis coronaria post angioplastía que los factores genéticos.

ABSTRACT

Multiple factors have been associated to the development of stent restenosis after coronary angioplasty (PCA). including clinical, angiographic, genetic and epigenetic factors. The inflammatory response is genetically determined and it may be the most important factor. Tumor necrosis factor a (TNFα) is a potent mediator of this response at the endothelial wall. Aim: To determine the association between TNFα; genetic polymorphisms and stent restenosis. Methods: A case-control study was performed in patients submitted to PTCA with stent implantation(-bare metal or drug eluting stent) at least 6 months prior to the study. Cases were defined by the presence of >50% intra stent stenosis. PCR was used for type classification of polymorphisms rs361525 (-238G/A) y rs1799964 (-1031 T/C) of the TNFα; gene. Results: 82 cases and 102 controls were included. No differences were observed in clinical and demographic variables age (63.7 ± 10.5 vs. 65.4 ± 9.6 years, p=0.24, for cases and controls, respectively), male gender (75 vs. 69%, p=0.5), BMI (28.5 ± 3.6 vs. 28 ± 3.8 Kg/m2, p=0.78) and active smoking (79 vs. 77%, p=0.7). In contrast, Diabetes was more frequent in cases than in controls (43.2 vs. 26.5%, p=0.03). There was no difference in the relative frequency of mutations of the rs361525 polymorphism (Allele A, 0.06 vs 0.08, p=0.37 for cases and controls, respectively) nor for variant rs1799964 (0.2 in both cases and controls). Non significant associations were confirmed by Odd ratios with 0 included in the 95% confidence interval. Conclusion: No association of genetic polymorphisms of TNFa and stent restenosis was found, which suggests that clinical factors my be more important for the development of post PTCA stent restenosis.