Agranulocitosis inducida por clozapina / Clozapine-induced agranulocytosis

RESUMEN

RESUMEN Clozapina, actualmente, sigue siendo el gold standard para la esquizofrenia resistente al tratamiento, pero solo bajo un adecuado monitoreo hematológico, porque está asociada a agranulocitosis. Clozapina se metaboliza produciendo N-desmetilclozapina (farmacológicamente activa), el N-óxido de clozapina (inactivo) y especies reactivas de oxígeno (ion nitrenio). El recuento de neutrófilos <1000 células/mm3 corresponde a un estado de neutropenia. La agranulocitosis es un estado grave de neutropenia con un recuento absoluto de neutrófilos <500 células/mm3. Clozapina se asocia con la agranulocitosis en aproximadamente el 0,8 % de los pacientes, y el riesgo aumenta con la edad y en mujeres. Existen dos mecanismos que explican la agranulocitosis inducida por clozapina inmunológico (respuesta mediada por el sistema inmunitario contra neutrófilos haptenizados) y tóxico (por acción de los metabolitos N-desmetilclozapina y ion nitrenio). La farmacogenética es una herramienta valiosa para conseguir la referida medicina personalizada, al adaptar e individualizar el tratamiento basado en los marcadores genéticos de cada paciente. Numerosos estudios han demostrado una asociación potencial de la agranulocitosis inducida por clozapina con ciertos haplotipos HLA (HLA-B38, DR4, DQw3, DQB1). Luego que un paciente ha presentado agranulocitosis, se conocen tres mecanismos de reexposición a clozapina simple, con litio y con factores estimuladores de colonias de granulocitos. Debido al riesgo de agranulocitosis, las formulaciones de clozapina están disponibles solo a través de una distribución controlada, con un registro detallado de los pacientes y con una farmacovigilancia sistematizada y obligatoria.

ABSTRACT

ABSTRACT Clozapine currently remains the gold standard for treatment-resistant schizophrenia, but only under an adequate hematological monitoring, because it is associated with agranulocytosis. Clozapine is metabolized to produce pharmacologically active N-desmethylclozapine, inactive clozapine N-oxide and reactive oxygen species (nitrenium ion). A neutrophil count < 1000 cells/mm3 corresponds to a state of neutropenia. Agranulocytosis is a severe state of neutropenia with an absolute neutrophil count < 500 cells/mm3. Clozapine is associated with agranulocytosis in approximately 0.8 % of the patients, with an increased risk in older people and women. There are two mechanisms that explain the clozapine- induced agranulocytosis immunological (response mediated by the immune system against haptenized neutrophils) and toxic (by the action of the metabolites N-desmethylclozapine and nitrenium ion). Pharmacogenetics represents a valuable tool to achieve the so-called personalized medicine by adapting and individualizing the treatment based on the genetic markers of each patient. Several studies have shown a potential association of clozapine-induced agranulocytosis with certain HLA haplotypes (HLA-B38, DR4, DQw3 and DQB1). After a patient has presented agranulocytosis, three mechanisms of clozapine rechallenge are known simple, with lithium and with factors that stimulate granulocyte colonies. Due to the risk of agranulocytosis, clozapine formulations are available only through a controlled distribution, with a detailed record of the patients, and with a mandatory and systematized pharmacovigilance.