Mecanismo de Ação do Anti-hipertensivo Manidipino em Trypanosoma cruzi: Uma Abordagem de Reposicionamento de Fármaco / Mechanism of Action of the Antihypertensive Drug Manidipine in Trypanosoma cruzi: A Drug Repositioning Approach

RESUMO

A doença de Chagas (DC), também conhecida como tripanossomíase americana, afeta cerca de 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo, com aproximadamente 70 milhões de pessoas em áreas de risco. Causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, a DC é um problema de saúde pública, ocorrendo do sul dos Estados Unidos ao norte da Argentina. Considerando a falta de terapia eficaz e segura para o tratamento da DC, e baseado em um efeito letal do fármaco anti-hipertensivo manidipino, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), este fármaco foi avaliado in vitro contra as formas tripomastigotas (extracelulares) e amastigotas (intracelulares) de Trypanosoma cruzi. O perfil bioenergético de tripomastigotas de T. cruzi foi estudado na presença do fármaco manidipino, utilizando ensaios fluorimétricos e luminescentes. O manidipino mostrou uma elevada atividade antiparasitária, com valores de CE50 de 0,1 µM em amastigotas intracelulares, e 3 µM em tripomastigotas, resultando em um índice de seletividade em formas amastigotas intracelulares promissor de > 2.000. Utilizando análise por citometria de fluxo, o fármaco mostrou despolarização...(AU)

ABSTRACT

Chagas Disease (CD), also known as American trypanosomiasis affects about 6 to 7 million people worldwide, with approximately 70 million people in risk areas. Caused by the parasite Trypanosoma cruzi, CD is a public health problem, occurring from the southern United States to northern Argentina. Considering the lack of effective and safe therapy for the treatment of CD, and based on a specific biochemical effect of a approved drug by Food and Drug Administration (FDA), the antihypertensive drug manidipine was in vitro evaluated against the trypomastigotes (extracellular) and intracellular (amastigotes) of Trypanosoma cruzi. The bioenergetics of trypomastigotes was studied in the presence of the drug using fluorimetric and luminescent assays. Manidipine showed a potent antiparasitic activity, with IC50 values of 0.1 µM (intracellular amastigotes) and 3 µM (trypomastigotes), resulting in a promising selectivity index against intracellular amastigotes (>2.000). Using flow cytometry analysis, the drug showed depolarization of electric potential of the plasma membrane, with no alteration of the permeability. A decrease of the ATP levels suggested a bioenergetics alteration of the mitochondria, which was confirmed by depolarization of the mitochondrial membrane potential and increased levels of ROS. The antihypertensive manidipine showed for the first time a promising in vitro effectiveness against T. cruzi and may represent a candidate for future investigations in animal models. (AU)