Mecanismos celulares e moleculares modulados por PGE2 e TGFβ durante a progressão do câncer colorretal

RESUMO

Um dos primeiros eventos associados à progressão do câncer colorretal (CCR) é a perda dos contatos célula-célula, seguido da aquisição de um fenótipo indiferenciado e aumento na motilidade celular. Estes eventos estão associados com um processo conhecido como transição epitélio-mesenquimal (TEM), na qual as células adquirem capacidade para invadir tecidos vizinhos. A biogênese deste tipo de câncer envolve uma série de fatores predisponentes dentre os quais está o processo infamatório, onde a prostaglandina E2 (PGE2) e o fator transformador β de crescimento (TGFβ) cumprem importante função. Vários estudos têm mostrado que a PGE2 induz proliferação, migração e invasão celular. Já o TGFβ, apesar de ter uma função dual como promotor ou supressor da tumorigênese, é conhecido também por promover TEM em diferentes tipos de câncer. No entanto, a associação entre as vias de sinalização celular ativada por estes agentes na indução da perda da adesão célula-célula e da TEM em CCR não é conhecida. No presente estudo, usando linhagens celulares de CCR, analisamos a associação entre a PGE2 e o TGFβ sobre as alterações no fenótipo celular e eventos relacionados com a TEM. Na primeira etapa do estudo, usando células Caco-2, mostramos que o tratamento com PGE2 promoveu alterações na localização e função de proteínas do complexo juncional apical (CJA) concomitantemente com a perda da funcionalidade da barreira paracelular. Mostramos também que a via de sinalização responsável nesse evento foi a PKC através de um mecanismo envolvendo os receptores prostanóides EP1 e EP2 e a proteína claudina-1 na modulação do CJA. Na segunda etapa do estudo, analisamos eventos relacionados com a TEM usando linhagens celulares de CCR que diferem no fenótipo e no grau de invasão mediante tratamentos com PGE2 e TGFβ...

ABSTRACT

The lost of cell-cell adhesion followed by increased motility and acquisition of an undifferentiated phenotype are initial events associated with colorectal cancer (CCR) progression. These events are associated with a process known as epithelial-mesenchymal transition (TEM) in which cells acquire the ability to invade neighboring tissues. The biogenesis of this type of cancer predisposes a series of conditions for which the inflammatory process, known as an important inductor of prostaglandin E2 (PGE2) and tumor growth factor β (TGFβ), plays an important function. Various studies have shown that PGE2 is able to induce proliferation, migration and invasion. TGFβ plays a dual function either as promoter or tumor suppressor and is also a TEM inductor in different types of cancer. However, a crosslink between the cell signaling pathways activated by these agents in relation to lost of cell-cell adhesion and TEM development in CCR is unknown. In the present study, using CCR cell lines, we analyze the association between PGE2 and TGFβ...