Estudo dos efeitos da co-exposição aos antineoplásicos hidroxiuréia e 6-mercaptopurina sobre o desenvolvimento embriofetal de ratos / [Study of the effects of co-exposure to hydroxyurea and 6- antineoplastic agents mercaptopurine on the embryo-fetal development of rats]

RESUMO

Os antineoplásicos hidroxiureia (HU) e 6-mercaptopurina (6MP) inibem a síntese do DNA. A HU inibe a enzima ribonucleotideo redutase (RR) que converte ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos, resultando em bloqueio da síntese de DNA. A 6MP é ativada pela via HGPRT que origina nucleotídeos de 6-tioguanina, incorporados erroneamente ao DNA. HU e 6MP são teratógenos potentes em roedores e afetam o desenvolvimento da prole das mães expostas. Estudos indicam que os efeitos da co-administração desses fármacos não são explicados pela mera adição dos efeitos isolados, entretanto, o modo pelo qual eles interagem não está claro.Na primeira parte deste trabalho investigamos as relações dose-efeito embriotóxico da HU e 6-MP; na segunda, analisamos os efeitos das exposições sequenciais ou concomitantes aos dois fármacos sobre o desenvolvimento pré-natal. Avaliamos embrioletalidade, retardo do crescimento e indução de anomalias externas e esqueléticas fetais. Os experimentos envolveram cruzamento dos animais; tratamento das ratas grávidas (DG11) com HU ou 6-MP; cesariana e retirada do útero (DG21); fixação dos fetos, diafanização e coloração do esqueleto; avaliação dos esqueletos. Na segunda parte deste estudo, selecionamos a dose máxima não teratogênica de HU (250 mg/kg ip) e uma dose embriotóxica de 6MP (24 mg/kg sc) e testamos os efeitos combinados desses fármacos, injetados concomitantemente, ou com intervalos de 2 ou 4 horas, em quatro grupos de ratas grávidas Não tratadas; Tratadas com HU e veículo; Tratadas com veículo e 6MP; Tratadas com HU e 6MP. Os resultados mostraram que a administração concomitante de HU atenuou vários efeitos da 6MP, como as proporções de fetos mortos e malformados, a redução dos pesos fetal e placentário, e o aumento da incidência de anomalias externas e ósseas...

ABSTRACT

The cytotoxic chemotherapeutics hydroxyurea (HU) and 6-ercaptopurine (6MP) inhibit DNA synthesis. HU inhibits the enzyme ribonucleotide reductase (RR) which converts ribonucleotides into deoxyribonucleotide leading to blockage of DNA synthesis. 6MP is activated by HGPRT and undergoes kinase reactions forming 6-thioguanine nucleotides which are erroneously incorporated into DNA. HU and 6MP are potent teratogens in rodents and affect the development of the offspring ofexposed mothers. Some studies suggest that responses resulting from the combined administration of these drugs cannot be explained by the sum of individual effects however the way they interact is unclear. In the first part of this work we investigated the dose-embryotoxic response of HU and 6MP; in the second, we analyzed the effects of sequential and concurrent exposure to both drugs on prenatal development. Embryolethality, growth retardation and induction of fetal external and skeletalabnormalities were evaluated. All the experiments included mating of males and females; treatment of pregnant females (GD11) with HU or 6MP; cesarean section and removal of gravid uterus (GD21); clearing and staining fetuses for skeleton evaluation. In the second part of this study, the maximumnon teratogenic dose of HU (250 mg/kg ip) and a clear embryotoxic dose of 6MP (24 mg/kg sc) were selected to be injected in the dams at intervals of 2 or 4 hours, or concurrently. Four experimental groups of pregnant females were constituted Untreated; Treated with HU and vehicle; Treated with vehicle and 6MP; Treated with HU and 6MP. Concomitant administration of HU attenuated various effects of 6MP, such as the proportion of dead and malformed fetuses, the reduction of fetal and placental weights and the increase in incidence of external/skeletal abnormalities...