Estudio del metabolismo del complejo alfa2-macroglobulina y monofluorfosfato de sodio(MFP): relación entre dichos fenomenos y la mayor biodisponibilidad del fluor del MFP respecto del Fluoruro de Sodio / Study of the metabolism of the complex alpha2-macroglobulin and monophluorphosphate of sodium (MFP): relation between this phenomeno and the greater biodisponibility of the fluorine of the MFP respect of the sodium fluoride

RESUMEN

El monofluorfosfato de sodio (MFP) es una droga que se prescribe como fuente de fluoruro para el tratamiento de la osteoporosis. El fluoruro es la especie mitogenica que estimula la diferenciacion y proliferacion de los osteoblastos. Posee mejor tolerancia gastrica que el NaF y se puede administrar con suplementos de calcio. Empiricamente se lo ha utilizado como equivalente del NaF aunque exhibe sustanciales diferencias farmacocineticas. Luego de una dosis oral del MFP, una pequeña fraccion de la misma se absorbe intacta y se liga a algunas globulinas del plasma formando un compartimiento de fluor no difusible (fluor ligado a proteinas), que no se observa cunado se administra NaF. El ion fluoruro no se liga a las proteinas del plasma. Cuando se comparan las curvas de fluoremia total en funcion del tiempo despues de la administracion de dosis equimolares de MFP y NaF se comprueba, en animales de experimentacion y en voluntarios humanos, que el area bajo la curva de MFP duplica la de NaF. Estos reaultados explican la reduccion a la mitad de la dosis terapeutica de fluor cuando se emplea MFP. El objetivo central de esta tesis fue develar el metabolismo del MFP para explicar la mayor tolerancia y eficiencia terapeutica, relacionadas con la mayor biodisponibilidad de fluor (respecto del NaF usado como standard). Accesoriamente surgio como un objetivo secundario identificar las caracteristicas de ligamiento de MFP a alfa2-M. La primera etapa de la investigacion se oriento a identificar las proteinas responsables de la aparicion del comportamiento de fluor ligado a proteinas. El MFP se liga principalmente a la alfa-globulinas y en menor grado a las beta-glñobulinas. El complejo MFP-globulina es estable y resiste cambios de pH, efecto de quelantes, dilucion o hidrolisis del MFP por fosfatasa alcalina. El ligamiento de MFP a las globulinas se aparta del modelo descripto por Scatchard de n sitios independientes y equivalentes. Los resultados experimentales sugieren un modelo de cooperativismo positivo. La alfa 2-macroglobulina (alfa2-M) es la proteina principalmente responsable de la fijacion de MFP. Al formarse el complejo MFP-alfa2-M, la proteina pierde su actividad como antiproteasa. El componente C3 del complemento, que comparte semejanzas estrurales con alfa2-M tambien liga MFP perdiendo su actividad biologica. La formacion del complejo MFP-proteinas con la concurrenteperdida de la actividad biologica de las proteinas participantes...