Targeting exosites on blood coagulation proteases

RESUMO

A alta especificidade das proteases da coagulação tem sido atribuída não somente aos resíduos que cercam o sítio ativo, mas também a outros domínios de superfície que estão envolvidos no reconhecimento e interação com substratos macromoleculares e inibidores. Inibidores específicos da coagulação sanguínea obtidos de fontes exógenas como glândulas salivares de animais hematófagos e venenos de serpentes têm sido identificados. Alguns desses inibidores interagem com os exosítios das enzimas da coagulação. Dois exemplos são discutidos nesta curta revisão. A Botrojaracina é uma proteína derivada de veneno de serpente que se liga aos exosítios 1 e 2 da trombina. A formação do complexo impede várias atividades da trombina dependentes do exosítio 1 incluindo a clivagem do fibrinogênio e a ativação plaquetária. A Botrojaracina também interage com o proexosítio 1 da protrombina diminuindo a ativação do zimogênio pelo complexo protrombinase (FXa/FVa). O ixolaris é um inibidor com dois domínios Kunitz obtido da glândula salivar de carrapato, homólogo ao inibidor da via do fator tecidual. Recentemente foi demonstrado que o ixolaris se liga ao exosítio de ligação à heparina do FXa, impedindo o reconhecimento da protrombina pela enzima. Além disso, o ixolaris interage com o FX, possivelmente através do proexosítio de ligação à heparina. Diferentemente do FX, o complexo ixolaris-FX não é reconhecido como substrato pelo complexo tenase intrínseco (FIXa/FVIIIa). Nós concluimos que esses inibidores podem servir como ferramentas para o estudo dos exosítios da coagulação, assim como protótipos para novas drogas anticoagulantes.