La transcriptasa reversa del VIH: estudios estructurales y cinéticos / The reverse transcriptasa of the HIV: structural and kinetic studies

RESUMEN

La transcriptasa reversa (TR) es una polimerasa de ADN, compuesta por dos subunidades 66 y 51 KDa. Sintetiza ADN usando un ácido nucleico complementario como templado. Esta enzima posee tres actividades distintas una polimerasa de ADN dependiente de ARN que sintetiza la cadena negativa del ADN proviral, una actividad polimerasa de ADN dependiente de ADN que cataliza la construcción de la hebra positiva y una actividad de RNAsa H. La TR del VIH utiliza un ARN de transferencia (ARNt) específico para llevar acabo la fabricación del ADN complementario, lo cual induce un cambio de conformación que afecta las actividades de la polimerasa. Diversos investigadores han encontrado que la afinidad del sustrato por la TR del VIH es significativamente alta; la Kd para un dNTP de la TR viral es 4nM, una de las más bajas encontradas para las polimerasas de ADN y posee a su vez valores de procesividad y selectividad de gran magnitud. Distintas evidencias remarcan el hecho de que la TR sufre un cambio conformacional cuando se encuentra acomplejada de la forma E-ADN-dNTP, y que esta acción puede ser inhibida por el apareamiento de un nucleótido incorrecto. La enzima debe acomodar los duplex generados de cada reacción y debido a esto la TR podría no ser capaz de restringir la geometría del apareamiento, como sucede para el resto de las polimerasas, originando la aparición de los diferentes mutantes del VIH. Los inhibidores de la transcriptasa reversa del VIH se pueden agrupar en tres categorías análogos de nucleósidos, no nucleósidos y oligonucleótidos. Los inhibidores análogos de nucleósidos más utilizados clínicamente son Lamivudina, Zerit, Retrovir, Videz, AZT o Zidoduvina y Viramune. Los no nucleósidos ya empleados en terapias son Viramune y rescriptor. Por todas sus características, la TR del VIH se encuentra catalogada como una de las enzimas de mayor funcionalidad y complejidad que se haya estudiado