Desenvolvimento de inibidores do fator VIII na hemofilia A / Development of factor VIII inhibitors in hemophilia A

RESUMO

A hemofilia A é uma coagulopatia genética com herança recessiva ligada ao cromossomo X que afeta 1-2 a cada 10 mil indivíduos do sexo masculino nascidos vivos. Estes indivíduos têm baixas concentrações ou ausência do fator VIII (FVIII) da coagulação no plasma e apresentam quadros hemorrágicos leves, moderados e graves, dependendo da atividade de FVIII circulante. Estes pacientes necessitam de constante reposição proteica e aproximadamente 30 por cento deles desenvolvem aloanticorpos contra a proteína exógena. A síntese dos anticorpos anti-FVIII é iniciada quando o FVIII exógeno é endocitado por células apresentadoras de antígeno, degradado e apresentado às células T CD4+ na forma de peptídeos ligados a moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe II. Alguns fatores de risco (paciente/tratamento) podem ser relacionados ao desenvolvimento desta resposta imune. Neste contexto, as mutações no gene do FVIII e polimorfismos em genes envolvidos na resposta imune são candidatos moleculares como determinantes imunogenéticos na predisposição para o desenvolvimento de inibidores. Por não ser completamente entendido e controlado, o desenvolvimento desta resposta imune contra o FVIII constitui o maior problema decorrente do tratamento de indivíduos portadores de hemofilia A e faz-se necessária busca de opções que visem minimizar suas ações deletérias. Algumas alternativas de tratamento têm se mostrado eficazes no tratamento (anti-CD20, plasmaférese, concentrado de complexo protrombínico (PCCs), concentrado de complexo protrombínico ativado (APCCs), fator VII humano ativado), mas a retirada ou neutralização específica dos inibidores de FVIII ainda não foram alcançadas.

ABSTRACT

Hemophilia A, which affects 1-210,000 live-born male neonates, is a genetic coagulopathy with recessive inheritance linked to the X chromosome. These individuals have low concentrations or no coagulation factor VIII (FVIII) in the plasma and suffer from mild, moderate and severe bleeding depending on the circulating FVIII activity. These patients need frequent protein infusions and approximately 30 percent of them develop alloantibodies against the exogenous protein. Anti-FVIII antibody synthesis initiates when the exogenous FVIII is internalized by antigen presenter cells, degraded and presented to CD4+ T-cells as peptides associated to the class II major histocompatibility complex (MHC). Some risk factors (patient/treatment) may be related to the development of this immune response. Thus, FVIII gene mutations and polymorphisms of genes involved in immune response are molecular candidates of immunogenic determinants in the predisposition for inhibitor development. As it is not fully understood and controlled, the development of immune response against FVIII constitutes a major problem in the treatment of hemophilia A which aims at minimizing the deleterious consequences. Some therapeutic alternatives have been effective (anti-CD20, plasmapheresis, prothrombin complex concentrates, activated prothrombin complex concentrates, human activated factor VII), but removal or neutralization of specific anti-FVIII inhibitors has not been achieved yet.