Estudo da regulação da eosinopoiese em um modelo experimental de asma alérgica: contribuição dos glicocorticóides endógenos / Study the regulation of eosinophilopoiesis in an experimental model of allergic asthma: contribution of endogenous glucocorticoids

RESUMO

A asma alérgica é uma doença inflamatória crônica, com hiperresponsividade das vias aéreas, inflamação (com infiltrado eosinofílico importante) e obstrução reversível das vias aéreas, cuja prevalência global vem aumentando. Os eosinófilos são produzidos e armazenados na medula óssea, em resposta à interleucina(IL)-5, e posteriormente liberados na circulação, sendo recrutados por fatores quimiotáticos como eoxatina, para sítios inflamatórios, incluindo o pulmão. Estresse é um estado de homeostase ameaçada, apontando por muitos estudos como fator predisponente para a evolução das doenças alérgicas, incluindo a asma. O eixo hipófise-pituitária-adrenal (HPA), componente neuroimunoendócrino central da resposta ao estresse, é ativado por citocinas inflamatórias, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF). Os glicocorticóides, em doses terapêuticas, suprimem a eosinofilia no sangue periférico e tecidos, inibindo a produção de IL-5, fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e IL-3, e induzindo a apoptose em eosinófilos maduros. Contudo, em certas condições, os glicocorticóides são estimulatórios, e não inibitórios, para a eosinopoiese. A provocação alergênica em animais sensibilizados modifica o padrão de resposta das células de medula óssea à IL-5 e à eotaxina. Objetivo: No presente estudo avaliamos o papel desempenhado pelos hormônios de estresse secretados pela adrenal na imunorregulação da eosinopoiese em camundongos sensibilizados, utilizando o tratamento com bloqueadores da produção (metirapone) e da atuação dos glicocorticóides adrenais (mifepristone, RU486). Metodologia: Camundongos BALB/c foram sensibilizados com ovalbumina, submetidos ao pré-tratamento com metirapone ou RU486, antes da provocação alergênica por via intranasal. Vários aspectos foram avaliados a) a presença de eosinófilos na medula óssea recém-coletada, e após cultura líquida na presença de IL-5; b) a presença de eosinófilos no lavado boncoalveolar (BAL) e no sangue periférico; c) a função pulmonar e a presença de infiltrados inflamatórios no pulmão. Em camundongos C57BL/6 de tipo selvagem, assim como nos animais deficientes para o receptor de tipos I para TNF, do mesmo background genético, avaliamos a resposta da medula óssea à provocação. Resultados: O tratamento com RU486 ou metirapone em animais provocados com OVA aboliu o aumento no número de células EPO(positivo) na medula óssea in vivo e ex vivo. Os níveis de corticosterona aumentam em animais provocados, e o aumento foi inibido pelo metirapone. O tratamento com RU486 impediu o aumento nos números de eosinófilos no BAL em resposta à provocação. O tratamento com RU486 ou metirapone aboliu o aumento na resistência de vias aéreas induzido pela provocação. O tratamento com RU486 bloqueou as mudanças no padrão de resposta da medula óssea ex vivo à eotaxina, induzidas pela provocação. A modulação da resposta das células da medula óssea em resposta à provocação alergênica não foi observada em animais deficientes do receptor do tipo I para TNF-alfa. Conclusão: em conjunto, os dados mostram um importante papel dos glicocorticóides endógenos para a resposta da provocação alegêrnica e modulação de citocinas envolvidas na migração de eosinófilos, assim como para a presença de eosinófilos no BAL e sua função pulmonar.