Early Life Seizures and Their Long-term Impacts on Cognition: The Role of Synaptic Plasticity Dysfunctions as an Underlying Mechanism / Crises na infância e o impacto a longo prazo sobre a cognição: o papel das disfunções da plasticidade sináptica como um mecanismo subjacente

ABSTRACT

Objective: Symptomatic seizures are frequent events during childhood. Previous studies indicate a relationship between these events and the onset of an epileptic condition. However long-term effects of seizures on neurocognitive function remain poorly understood. Our objective is to develop a conceptual framework linking key clinical and experimental findings with electrophysiological studies attempting to elucidate the mechanisms involved with early life seizures (ELS) outcome. Methods: In this review clinical and experimental studies were addressed to raise the main findings of the literature on ELS long-term consequences. To better understand the neural substrates of cognitive outcome of ELS we have reviewed electrophysiological studies in animals that addressed experimental forms of synaptic plasticity such as long-term potentiation, long-term depression and paired pulse facilitation (LTP, LTD and PPF) and oscillatory patterns in the hippocampus and the prefrontal cortex (PFC) that relate to behavioral and molecular alterations after ELS. Results and conclusions: Evidences from literature indicate that the immature brain may be not as resistant to seizure effects as previously thought. ELS increase hippocampal excitability, enhance the vulnerability to seizures in the adult, and modify the expression of GABA and glutamate receptors. Moreover ELS induce changes in h-channels and CB1 cannabinoid receptors. Frequent seizures during development produce impairment in learning and memory tasks, which relates to LTP impairment and LTD facilitation in the hippocampus. Apparently, frequent ELS could disrupt the molecular mechanisms implicated in synaptic plasticity induction. Studies also indicate the PFC as a key brain region involved in the behavioral and cognitive alterations of ELS. Future studies on ELS could evaluate a broader set of limbic regions and their plasticity mechanisms, contributing to a better understanding on psychiatric comorbidities of the epilepsies.

RESUMO

Objetivo: Crises sintomáticas são eventos frequentes durante a infância. Estudos apontam para uma relação entre estes eventos e o início de uma condição epiléptica. Entretanto os efeitos de longo prazo das crises nas funções cognitivas permanecem pouco compreendidos. Nosso objetivo é desenvolver um arcabouço conceitual relacionando os principais achados clínicos e experimentais com estudos eletrofisiológicos na tentativa de elucidar os mecanismos envolvidos com as consequências das crises epilépticas durante a infância (CEDI). Métodos: Nessa revisão estudos clínicos e experimentais foram abordados levantando-se os principais achados da literatura sobre a evolução das CEDI. Para uma melhor compreensão dos substratos neurais envolvidos nos prejuízos cognitivos causados por CEDI nós revisamos estudos eletrofisiológicos em animais que investigaram formas experimentais de plasticidade sináptica como potenciação de longa duração, depressão de longa duração e facilitação por pulso pareado (LTP, LTD e PPF) e padrões oscilatórios no hipocampo e córtex pré-frontal (CPF) que se relacionam com alterações comportamentais e moleculares após CEDI. Resultados e conclusões: Evidências da literatura indicam que o cérebro imaturo pode não ser tão resistente aos efeitos das crises como se pensava anteriormente. CEDI aumentam a excitabilidade hipocampal, aumentam a vulnerabilidade a crises no adulto, e modificam a expressão de receptores GABA e glutamato. Além do mais CEDI induzem mudanças em canais-h e receptores canabinóides CB1. Crises frequentes durante o desenvolvimento produzem prejuízo em tarefas de aprendizado e memória que se relacionam a diminuição da LTP e facilitação da LTD no hipocampo. Aparentemente, CEDI frequentes podem interferir com os mecanismos moleculares implicados na indução de plasticidade sináptica. Estudos também indicam o CPF como uma região cerebral criticamente envolvida nas alterações comportamentais e cognitivas da CEDI. Estudos futuros em CEDI poderiam avaliar um conjunto mais amplo de regiões límbicas e seus mecanismos plásticos, contribuindo para um melhor entendimento das comorbidades psiquiátricas das epilepsias.