Avaliação do perfil de mutações somáticas em uma coorte de pacientes com adenocarcinoma gástrico / Tumor molecular profiling in a Brazilian cohort of gastric adenocarcinoma patients

RESUMO

INTRODUÇÃO: O adenocarcinoma gástrico (AdG) é responsável por 5,7% de todos os casos novos e por 8,2% das mortes relacionadas a câncer no mundo. A literatura sobre AdG tem enriquecido com a publicação de amplas análises moleculares nos últimos anos, mas boa parte delas carece de dados de sobrevida e do impacto prognóstico das alterações descritas OBJETIVOS: 1) Descrever o perfil mutacional e avaliar o impacto prognóstico das mutações mais relevantes de AdGs em uma coorte de 112 pacientes tratados no A.C. Camargo Cancer Center; 2) Determinar a ancestralidade genômica e seu impacto prognóstico nesta coorte; 3) Investigar o impacto da carga mutacional global do tumor sobre o prognóstico; 4) Buscar novos marcadores moleculares prognósticos através do sequenciamento comparativo do exoma tumoral completo de 24 pacientes da mesma coorte. MÉTODOS: Este é um estudo longitudinal, retrospectivo, com amostragem não-aleatória e consecutiva de 112 pacientes com AdG, independente de estádio clínico, com amostras disponíveis no biobanco institucional e diagnóstico entre 2007 e 2013. O DNA tumoral foi sequenciado com um painel de captura incluindo 99 genes e 24 amostras também tiveram o exoma tumoral completo sequenciado. Utilizamos um pool de 1600 marcadores informativos de ancestralidade para determinar a ancestralidade genômica dos casos. RESULTADOS: Os dez genes mais frequentemente mutados em nossa coorte foram TP53 (30%), LAMA1 (21%), ARID1A (19%), CIC (19%), FAT4 (17%), PKHD1 (16%), KMT2C (15%), MACF1 (15%), PKHDL1 (15%) e BRCA2 (14%). Demonstramos que em uma população etnicamente miscigenada como a brasileira, a ancestralidade genômica asiática per se não representa um fator prognóstico independente e levantamos a hipótese de que em nossa população, a ancestralidade predominante africana talvez esteja associada a um prognóstico adverso. Identificamos a presença de mutações em RHOA como um possível fator associado a prognóstico favorável, dado que ainda carece de validação. Demonstramos que FAT4, ARID1A e BRCA2 são genes frequentemente mutados em nossa coorte e, ao contrário de relatos prévios, não estiveram associados ao prognóstico de pacientes com AdG

ABSTRACT

INTRODUCTION: Gastric adenocarcinoma (AdG) accounts for 5.7% of all tumors and 8.2% of cancer related deaths worldwide. Comprehensive reports have recently contributed to the molecular characterization of AdG, but most of them have not investigated the possible prognostic impact of the described mutations. OBJECTIVES: 1) To identify molecular alterations and to assess the prognostic impact of the most relevant mutations found in a cohort of 112 AdG patients treated at A.C. Camargo Cancer Center; 2) To determine the genomic ancestry, for the same cohort, and it's prognostic impact; 3) To assess the global tumor mutational burden and it's prognostic impact 4) To screen potential new prognostic molecular alterations through whole exome sequencing (WES) of tumors from 24 patients. METHODS: This is a retrospective longitudinal analysis that recruited 112 AdG patients, all stages, diagnosed between 2007 and 2013, with available tissue at the A.C. Camargo Cancer Center biobank. DNA extracted from tumor samples was sequenced by a targeted gene panel including 99 genes. Twenty-four tumors were also assessed by WES. We used a pool of 1600 ancestry informative markers to infer each individual genomic ancestry. RESULTS: The top 10 mutated genes in our cohort were TP53 (30%), LAMA1 (21%), ARID1A (19%), CIC (19%), FAT4 (17%), PKHD1 (16%), KMT2C (15%), MACF1 (15%), PKHDL1 (15%) e BRCA2 (14%). Different from other studies, Asian ancestry was not an independent prognostic factor in our ethnically highly-admixed population, but we found worse prognosis in African ancestry. Mutations in RHOA were associated with good prognosis in this cohort, and we also demonstrated that, besides being common among Brazilian AdG patients, mutations in FAT4, ARID1A and BRCA2 had no prognostic impact