Antiprogestágenos en cáncer de mama: del ratón a la clínica y nuevamente al ratón / ANTIPROGESTINS IN BREAST CANCER : FROM MOUSE TO HUMANS AND BAC

RESUMEN

En el laboratorio de la Dra Pasqualini, por serendipitismo surgió un modelo de cáncer de mama murino que se caracteriza por el hecho de que es uno de los pocos modelos de ratón en los cuales los carcinomas mamarios inducidos modelan al tipo de tumor más frecuente de la mujer el carcinoma mamario luminal que expresa receptores hormonales y es modulable por terapia endócrina. Luego ya en el IBYME demostramos que en este modelo los receptores de estrógeno interaccionan con los de progesterona en los promotores de genes blanco y que la proporción de isoformas de receptor de progesterona es fundamental para predecir la respuesta a antiprogestágenos. Hemos validado estas observaciones en modelos de xenotransplantes de líneas celulares de cáncer de mama humano creciendo en ratones inmunosuprimidos y posteriormente, utilizando muestras de pacientes de cáncer de mama humano, hemos demostrado que sólo aquellas con mayor expresión de isofoma A que de isofoma B, responden ex vivo al tratamiento con antiprogestágenos. Proponemos que estas pacientes serían candidatas a tratamientos combinados de antiestrógenos y antiprogestágenos. Estudios de tumores de pacientes creciendo en ratones inmunosuprimidos ayudarán a discernir cuáles tumores responden mejor a una u otra terapia endocrina

ABSTRACT

By serendipity, at Dr. Christiane Dosne Pasqualini´s Laboratory,, we have developed one of the few mouse experimental models of breast cancer in which induced-tumors share many features of human luminal breast cancer ductal histology, hormone receptor expression and hormone responsiveness. After moving to IBYME, we were able to demonstrate that estrogen receptors interact with progesterone receptors at the promoter of key target genes and that the ratio of progesterone receptor isoforms A and B is essential to predict antiprogestin responsiveness. After validating this data in human breast cancer cell xenografts, modified to express different PR isoform ratios, we designed a study aimed to evaluate the response of human breast cancers to antiprogestins ex-vivo and correlate this data with the PR isoform ratio. Only those samples with higher levels of isoform A than isoform B were inhibited by antiprogestins. We propose that selected breast cancer patients, those with higher levels of isoform A than isoform B, might be candidates for adjuvant treatment with antiprogestins in combination with standard endocrine therapy. Future experiments generating patient derived xenografts will help to understand and better select patients for personalized endocrine treatments.