Nutritional factors and metabolic biomarkers: impact in risk and survival of women with breast cancer / Fatores nutricionais e biomarcadores metabólicos: impacto no risco e sobrevida de mulheres com câncer de mama

ABSTRACT

Breast cancer (BC) is the most common cause of cancer and the leading cause of death in women. BC is a complex disease and distributes in distinct molecular subtypes regarding the expression of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 (HER2), and Ki67 protein status. Although BC is multifactorial evidence indicates that nutritional factors are relevant during steps of carcinogenesis, recurrence, and survival. We aim to assess the role of nutrition status and metabolic biomarkers in women with BC. This is a case-control study between May 2011 and August 2012. In the case group, there was a follow-up until April 2019, characterizing a cohort study. From these groups, different manuscripts were structured with different study designs according to each hypothesis. Manuscript 1 - cohort based on the follow-up of the BC group, Manuscript 2 - a cross-sectional study with women with Luminal A BC (ER positive, PR positive/negative, HER2 negative, Ki67 low) and Manuscript 3 - a cross-sectional case-control study. Data were obtained by medical records, interviews and anthropometric parameters with electrical impedance. Blood samples were collected after 12-hour fasting to analyze serum glucose, glycated hemoglobin, insulin growth factor 1 (IGF-1), insulin growth factor binding protein (IGFBP-3), insulin and adipokines, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), non-esterified fatty acids (NEFA), DNA oxidative damage (8-OH-dG) and lipoproteins (total cholesterol - TC, Low-density lipoprotein cholesterol - LDL-c, high-density lipoprotein cholesterol - HDL-c and triacylglycerols) and fatty acid profile of erythrocyte membrane. All statistical tests were performed using Statistical Package for Social Sciences® (SPSS), version 21.0. Statistical significance was set at p < 0.050. The main results of the study showed that premenopausal women with BC and clinical staging (CS) between II and III had a more atherogenic lipid profile characterized by the decrease in HDL-c, increase in LDL-c, non-HDL-C and apolipoprotein B (Apo B). We highlight that women with BC and high LDL-c and non-HDL-c had increase odd of having larger tumor size whereas HDL-c was associated with a decreased risk. Premenopausal women with BC had an increased level of TBARS and NEFA at diagnosis and had a lower survival probability. Additionally, women with Luminal A BC had higher serum levels of glucose, IGF-1, IGFBP-3, IL1ß, IL6, and lower IL10 compared to its matching controls. Also, women with increased serum levels of TBARS, glucose, and insulin increased risk of Luminal A BC, and higher levels of adiponectin decrease the risk of developing Luminal A BC when controlled by menopause status and BMI. Women with BC presented impaired IGF-1/insulin axis, sustained by overweight/obesity and higher central adiposity. Increased levels of serum glucose, insulin, and IGF-1 showed higher odds to developing BC. In conclusion, our results demonstrate the relevant impact of metabolic biomarkers on risk of developing BC and in survival outcomes. This study reinforces the relevance to increase prevention strategies regarding lifestyle and nutrition to decrease incidence and improve outcome of BC.

RESUMO

Câncer de mama (CM) é a causa mais comum de câncer no mundo e a principal causa de morte em mulheres. O CM é uma doença complexa e é classificada em tipos moleculares de acordo com a expressão do receptor de estrogênio (RE), receptor de progesterona (RP), receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 (HER2) e proteína Ki67. Embora o CM seja multifatorial, há evidências científicas que indicam que componentes nutricionais podem ser relevantes durante as diversas etapas da carcinogênese, recidiva e sobrevivência. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel do estado nutricional e marcadores metabólicos em mulheres com CM. Trata-se de um estudo caso-controle realizado entre maio 2011 e agosto 2012. O grupo caso foi acompanhado até abril 2019, caracterizando um estudo de coorte. A partir destes grupos foram estruturados diversos manuscritos com delineamentos diferentes, segundo cada hipótese levantada, a saber Manuscrito 1 - Coorte baseada no seguimento do grupo CM, Manuscrito 2 - Estudo transversal baseado em mulheres com CM Luminal A (RE positivo, RP positivo/negativo, HER2 negativo, Ki67 baixo) e; Manuscrito 3 - estudo transversal do tipo caso-controle. Os dados foram obtidos através de prontuários médicos, entrevista e avaliação antropométrica com uso de bioimpedância elétrica. As amostras de sangue foram coletadas após jejum de 12 horas e a partir dessas foram analisadas glicemia, hemoglobina glicada (HbA1c), insulina, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), proteína 3 de ligação ao fator de crescimento semelhante a insulina (IGFBP-3), substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), ácidos graxos não esterificados (NEFA), dano oxidativo ao DNA (8-OH-dG), perfil lipídico (colesterol total - CT, colesterol associado à lipoproteína de baixa densidade - LDL-c, colesterol associado à lipoproteína de alta densidade - HDL-c e triacilgliceróis) e perfil de ácidos graxos incorporados às membranas eritrocitárias. Todos os testes estatísticos foram realizados no programa Statistical Package for Social Sciences® (SPSS), versão 21.0. Significância estatística foi considerada em p < 0,050. Os principais resultados do estudo mostram que mulheres com CM na pré-menopausa e com estadiamento clínico II e III tiveram um perfil lipídico mais aterogênico caracterizado pela diminuição do HDL-c, aumento do LDL-c, nãoHDL-c e apolipoproteína B (Apo B). Destaca-se que mulheres com CM e LDL-c e nãoHDL-c aumentados apresentaram maior chance de tumores maiores, enquanto mulheres com CM com maior HDL-c apresentaram menor risco. Mulheres com CM na pré-menopausa que apresentaram maior conteúdo de TBARS e NEFA no momento do diagnóstico tiveram menor sobrevida. Adicionalmente, mulheres com CM e tumores do tipo Luminal A tiveram maiores concentrações de glicose, IGF-1, IGFBP-3, IL1ß, IL6 e menores de IL10 comparadas com o grupo controle. Mulheres com com concentrações mais elevadas de TBARS, glicose e insulina apresentaram maior risco de CM Luminal A, enquanto aquelas com concentrações mais elevadas de adiponectina apresentaram menor risco de desenvolver CM Luminal A, mesmo quando controlados pelo estado de menopausa e IMC. Mulheres com CM apresentaram alterações no eixo IGF-1/insulina que foi sustentada no sobrepeso/obesidade e no aumento da adiposidade central. Observou-se que mulheres com concentrações mais elevadas de glicose, insulina e IGF-1 tiveram maior chance de desenvolver CM. Em conclusão, os resultados demonstram o relevante impacto dos marcadores metabólicos no risco de desenvolver CM e o seu impacto na sobrevida. Este estudo reforça a relevância das estratégias de prevenção relacionadas ao estilo de vida e nutrição a fim de diminuir incidência e melhorar a sobrevida de mulheres com CM.