O controle de impurezas do tipo N-Nitrosaminas em medicamentos e insumos farmacêutico ativos / The control of N-Nitrosamine impurities in drugs and active pharmaceutical ingredients

RESUMO

As N-nitrosaminas são compostos orgânicos caracterizados pela ligação de um grupo nitroso a um grupo amina e potencial carcinogênico em exposições por longos períodos. Recentemente, a presença de N-nitrosaminas foi identificada em insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e/ou medicamentos como valsartana (anti-hipertensivo), nizatidina, ranitidina (antiulcerosos) e metformina (antidiabético), acarretando no recolhimento de diversos lotes de produtos disponíveis no mercado. Desde então, ações de controle têm sido implementadas pelas agências reguladoras, visando à proteção da saúde do paciente. O objetivo deste trabalho foi elaborar uma revisão narrativa sobre N-nitrosaminas em medicamentos, abordando mecanismos de formação, recomendações regulatórias e aspectos toxicológicos e analíticos de monitoramento. Para isto, foram utilizadas como fontes de consulta bases de dados de órgãos oficiais de saúde, nacionais e internacionais, dentre outras. Verificou-se que a causa mais discutida para a ocorrência de N-nitrosaminas em medicamentos é o emprego de agentes nitrosantes durante a síntese de fármacos. Sendo assim, a principal estratégia de controle é baseada no gerenciamento de risco quanto à formação e toxicidade, para que melhorias nos processos produtivos possibilitem a mitigação destas impurezas. As análises laboratoriais confirmatórias de identificação e quantificação de N-nitrosaminas envolvem técnicas de elevada sensibilidade, destacando-se a cromatografia gasosa ou líquida acoplada à espectroscopia de massas.

ABSTRACT

Nitrosamines are organic compounds characterized by the chemical bonding of a nitroso group to an amine group, and carcinogenic potential in long-term exposure. Recently, the presence of nitrosamines was identified in active pharmaceutical ingredients (APIs) and/or finished pharmaceutical products (FPPs) such as valsartan (antihypertensive), nizatidine, ranitidine (antiulcer) and metformin (antidiabetic), resulting in the recall of several batches of marketed drugs. Since then, regulatory agencies implemented the control of nitrosamines in drugs, aiming to protect the patient's health. This work conducted a narrative review of nitrosamines in drugs, the mechanisms of formation, regulatory recommendations, and toxicological and analytical aspects of monitoring. For this review, national and international databases of official health agencies were used as reference sources, among others. It was found that the most discussed cause for the occurrence of nitrosamines in drugs is the use of nitrosating agents during the synthesis of APIs. Therefore, the main control strategy is based on risk management regarding formation and toxicity, and the implementation of adjustments in manufacturing processes that enable the mitigation of these impurities. Confirmatory analysis for the identification and quantification of nitrosamines requires highly sensitive techniques, as gas or liquid chromatography coupled with mass spectroscopy.