Impacto do metilfenidato no estresse oxidativo e na plasticidade cerebral / Methylphenidate impact on oxidative stress and brain plasticity

RESUMO

Esse estudo avaliou o impacto do tratamento com cloridrato de metilfenidato (MFD) em crianças com Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade. O estudo incluiu metodologia variada, contendo estudo de revisão sobre efeito de metilfenidato sobre BDNF e estudo de coorte experimental. O estudo de revisão seguiu as diretrizes do PRISMA e foi registrado no PROSPERO. No estudo experimental, coorte aberta de centro único foi desenhada, com amostra de conveniência recrutada entre os anos de 2020 e 2022, no ambulatório de ensino da faculdade de Medicina da Universidade Federal de Viçosa (MG). Amostra de 62 crianças, 6 a 14 anos incompletos, sem tratamento prévio, diagnosticadas por psiquiatra infantil segundo os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais (DSM5). Média de 8 consultas de acompanhamento clínico realizadas, com coletas de amostras biológicas em 3 delas antes do início do MFD, com 12 e 24 semanas após uso da medicação. Amostra caracterizada quanto a dados sociodemográficos, sintomas de TDAH, avaliações clínica e psiquiátrica e testagem de inteligência pela psicologia. Amostras biológicas para dosagens séricas de marcadores oxidativos (níveis de capacidade antioxidante total -FRAP -, atividade de superóxido dismutase ­ SOD-, catalase ­ CAT -, glutathione -S-transferase -GST-, níveis de peroxidação lipídica e de proteínas carboniladas) foram coletadas de cada criança nos três momentos da avaliação. Metilfenidato de liberação imediata foi administrado na dosagem de média de 0,65mg/kg/dia. Usou-se o teste de Shapiro-Wilk e Kolmogorov-Smirnov para análise de normalidade. Frequências absolutas e relativas foram determinadas para as variáveis numéricas que foram descritas por suas médias e desvios padrões. Para comparações múltiplas dos parâmetros oxidativos foi realizado pós teste paramétrico de Tukey e para as demais variáveis análise de variância ANOVA (f). Análises dos parâmetros oxidativos foram realizadas no programa GraphPad Prism 7.0 (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA, USA) e dos dados sociodemográficos e clínicos no software SPSS (versão 23.0 para Windows). Significância estatística foi considerada com p <0.05. Os resultados mostram Sexo masculino predominante (71%), idade média 8,58 ± 1,91, predominância de apenas um cuidador - mãe e/ou pai biológico como chefe de família e maior frequência de tipo combinado de TDAH. Pressão arterial sistólica, frequência cardíaca e temperatura corporal alterações significativas, porém sem significância clínica. Índice massa corporal com diferença estatística, 37%, 19,3% e 21% das crianças apresentaram IMC acima do esperado para idade na avaliação 1, 2 e 3 respectivamente. Adesão ao tratamento medicamentoso permaneceu acima de 93,5% na 24ª semana. Durante o tratamento FRAP não se alterou; atividade de SOD reduziu na 12ª semana em comparação à linha de base; atividade de CAT aumento significativo à 24ª em comparação 12ª semana; aumento significativo dos níveis de peroxidação lipídica à 24ª semana em comparação à 12ª semana. Aumento significativo das proteínas carboniladas na linha de base em comparação aos níveis da 12ª e 24ª semanas. O metilfenidato parece influenciar os parâmetros redox de crianças com TDAH, aumentando o estresse oxidativo. Porém, mecanismos cerebrais tamponam e desconhecemos o resultado dessas interações na estrutura cerebral. Níveis de BDNF não foram influenciados significativamente por metilfenidato em crianças com TDAH, quando comparados a controles em nossa metanálise.

ABSTRACT

This study evaluated the impact of methylphenidate hydrochloride (MFD) treatment (MFD) in children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. The study included varied methodology, including a review study about methylphenidate effects on BDNF and an experimental cohort study. The review study followed the PRISMA guidelines and was registered in PROSPERO. In the experimental study, a single-center open cohort was designed, with a convenience sample recruited between the years 2020 and 2022, at the teaching outpatient clinic of the Faculty of Medicine at Viçosa Federal University (UFV-MG). Sample with 62 children, 6 to 14 years old, without previous treatment, diagnosed by a child psychiatrist according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM5). Eight clinical follow-up visits were carried out, and biological samples were collected in 3 visits before MFD beginning and after 12- and 24-weeks medication. Sociodemographic data, ADHD symptoms, clinical and psychiatric assessments were performed, as well as intelligence testing by psychology. Biological samples for oxidative markers serum dosages (total antioxidant capacity levels -FRAP -, superoxide dismutase activity - SOD-, catalase - CAT -, glutathione S transferase -GST-, lipid peroxidation and carbonyl proteins levels) were collected of each child in the 3 evaluation moments. Immediate-release methylphenidate was administered at approximately 0.65mg/kg/day. The Shapiro-Wilk and Kolmogorov-Smirnov test was used for normality analysis. Absolute and relative frequencies were used for numeric variables that were described by their means and standard deviations. Tukey's parametric test and variance analysis ANOVA (f) were performed for multiple comparisons in redox parameters and other variables respectively. Redox parameters analysis was performed using GraphPad Prism 7.0 program (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA, USA) and other variables using SPSS software (version 23.0 for Windows). Statistical significance was considered at p<0.05. Male was predominant (71%), with a mean age of 8.58 ± 1.91, mother and/or biological father were the householder in most homes. Systolic blood pressure, heart rate and body temperature had significant changes, but without clinical significance. Body mass index showed a statistical difference, with 37%, 19.3% and 21% of the children having a BMI above the expected for their age in assessment 1, 2 and 3 respectively. Combined-ADHD occurred in 58.1% of the children, inattentive in 32.3% and hyperactive/impulsive in 9.7%. Drug treatment adherence was 98.4% (12th week) and 93.5% (24th week). There were no changes in FRAP levels; SOD activity had significant decreased at week 12 compared to baseline activity; CAT activity showed a significant increase at the 24th week compared to 12th week; Significant increase in lipid peroxidation levels at 24th week compared to 12th week. Significant increase in protein carbonyls levels at baseline (before methylphenidate use) compared to levels at 12 and 24 weeks. Methylphenidate can influence the oxidative and antioxidative parameters of ADHD children, increasing oxidative stress. However, buffer brain mechanisms may act and the result of these interactions in brain structure is not completely known. BDNF levels were not significantly affected by methylphenidate treatment in ADHD children and do not differ from controls in our meta-analysis.