A importância de polimorfismo genético do Vírus Linfotrópico para células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) na determinação da origem da epidemia e na patogênese da mielopatia no Brasil / The role of HTLV-1 genetic polymorphism in tracing the origin and dissemination of the virus and in the pathogenesis of mielopathy in Brazil

RESUMO

O Vírus Linfotrópico de Células T Humanas do tipo 1 (HTLV-1) é o agente etiológico da Leucemia da Células T do Adulto, da Paraparesia Espástica Tropical/Mielopatia associada ao HTLV-1 (TSP/HAM) e Uveítes. No Brasil, a infecção apresenta-se em todas as regiões. Entretanto, esta infecção não possui uma distribuição uniforme e sua origem não está totalmente esclarecida. A cidade do Salvador apresenta a maior taxa de soroprevalência (aproximadamente 1,8%). Além disso, a correlação entre o subgrupo/subtipo do HTLV-1 e o TSP/HAM foi verificada somente na população japonesa. O mecanismo da transcrição proviral da sequência do HTLV-1 depende da proteína viral transativadora Tax que se liga na sequência (enhancer) de três repetições de 21-bp da região U3-LTR. O objetivo do presente trabalho foi tentar elucidar melhor a origem do HTLV-1 no Brasil e investigar se os polimorfismos na região U3-LTR poderiam estar associados com a susceptibilidade à TSP/HAM. Foram estudadas 214 sequências obtidas de pacientes infectados pelo HTLV-1 (110 assintomáticos e 104 sintomáticos), por meio da técnica da PCR e utilizando o software BioEdit. O protótipo ATK1 foi usado como sequência padrão. Neighbor-joining e análise filogenética máxima verossimilhança (ML) foram realizadas com PAUP software. A análise filogenética da região LTR total das amostras dos doadores de sangue do Acre (2 isolados) e provenientes da cidade do Salvador (23 isolados) demonstrou que todas as amostras encontraram-se no subgrupo Transcontinental (A), subtipo Cosmopolita (a), com valores de bootstrap de 71% e 78% (p < 0.001 para ML), respectivamente. A maioria das sequências oriundas de Salvador (n=18) ficou no cluster maior da América Latina (denominado beta) e 4 sequências ficaram inseridas em um cluster monofilético com outras sequências da América do Sul (denominado cluster alfa), com valor de bootstrap de 93%. Além disso, a soroprevalência do HTLV-1 em doadores de sangue do Acre foi de 0,46% (1/219). Em relação à frequência das mutações pontuais da região U3-LTR destas cepas, nós identificamos uma inserção (C) entre as posições 8582 e 8583 que estava presente apenas no grupo assintomático (8/110, p=0.004). Ainda, a frequência de mutações significativas C maior que T na posição 8583 (14/110; p=0.001) e C maior que A na posição 8606 (9/110; p=0.012) foram observadas no grupo de assintomáticos. No grupo sintomático foi detectada uma inserção (g) entre as posições 8422 e 8423 (11/104, p=0.042), uma inserção (A), entre 8582 e 8583 (12/104, p=0.001) e uma deleção de um (C) na posição 8427 (17/104, p=0.002). Não foi observada correlação entre as mutações encontradas com a idade dos pacientes. Os resultados da análise filogenética sugerem que ocorreram introduções recentes, e que há uma relação mais próxima entre os isolados da América Latina com os do Sul da África do que em relação aos isolados do Oeste Africano e confirmam a introdução pós-colombiana do vírus em Salvador. Porém não exclui uma introdução pré-colombiana. As mutações pontuais encontradas não estão associadas com os subgrupos do HTLV-1 e podem ter um impacto na transcrição viral e no desenvolvimento da TSP/HAM.