Metilación de genes supresores tumorales en pacientes venezolanos con cáncer colorrectal: relación con estadio clínico de la enfermedad / Relationship of Methylation of Tumor Suppressor Genes with Clinical Stage of Colorectal Cancer in Venezuelan Patients

RESUMEN

Resumen El cáncer colorrectal es una enfermedad heterogénea, en cuya aparición se involucran factores hereditarios y ambientales. En las formas heredadas existen genes responsables de incrementar el desarrollo tumoral en los portadores, y se consideran a los factores medioambientales como responsables de gran parte de las formas esporádicas. El objetivo de este estudio fue analizar el estado de metilación de 5 genes implicados en la carcinogénesis colorrectal y su relación con los distintos estadios clínicos de estos tumores. Por una parte, nuestro análisis reveló que el estado de metilación de los promotores de los genes HMLH1 (human mut homologue 1), APC (adenomatous poliposis coli), P15, P16 y CDH1, considerados como unas de las alteraciones más tempranas en este proceso; fluctuaron entre 13,3 % para hMLH1 y 56,6 % para APC. También reveló que la inactivación epigenética de los genes APC y P16 podrían ser responsables de la aparición y de la progresión de los tumores ya que se encontraron en pacientes con estadio II. Por otra parte, los genes APC y p15 resultaron estar mutados en todas las etapas de la carcinogénesis, por lo que se involucrarían en todos los procesos tanto de inicio como de invasión y metástasis. Por último, nuestros resultados apoyan la utilización de la identificación de la metilación de los genes supresores ya que se están identificando dianas epigenéticas para el desarrollo de nuevos tratamientos de quimioterapia y está emergiendo como una estrategia con gran potencial dado que, en principio, las alteraciones epigenéticas son potencialmente reversibles.

ABSTRACT

Abstract Colorectal cancer is a heterogeneous disease which involves hereditary and environmental factors. The inherited forms have genes which are responsible for increasing the tumor development in carriers. Environmental factors are considered responsible for many sporadic forms. The objective of this study was to analyze the methylation status of five genes involved in colorectal carcinogenesis and their relationships with the various clinical stages of these tumors. Our analysis revealed that the methylation status of the promoters of genes HMLH1, APC, P15, P16 and CDH1, considered to be among the earliest alterations in this process, ranged from 13.3% for HMLH1 to 56.6% for APC. In addition, epigenetic inactivation of APC and P16 genes could be responsible for the appearance and progression of tumors since inactivation was found in stage II patients. On the other hand, the APC and p15 gene were mutated in all stages of carcinogenesis, so they could be involved throughout the processes of initiation, invasion and metastasis. Finally, our results support using identification of methylation of suppressor genes since they identify epigenetic targets for development of new chemotherapy treatments. This is emerging as a strategy with great potential since epigenetic alterations are, in principle, potentially reversible.