Ensaio clínico de fase II da combinação de erlotinibe, quimioterapia e radioterapia em pacientes com carcinoma epidermoide do colo de útero estadiamentos IIB a IIIB / [Phase II clinical trial of the combination of erlotinib, chemotherapy and radiation therapy in patients with cervical squamous cell carcinoma staging IIB a IIIB]

RESUMO

Introdução: o carcinoma epidermoide do colo de útero representa um problema de saúde pública em países em desenvolvimento. Apesar de frequentemente passível de cura quando detectado precocemente, elevado número de pacientes se apresenta com doença localmente avançada ao diagnóstico, cenário clínico associado a resultados terapêuticos insatisfatórios. O padrão atual de tratamento do câncer de colo de útero localmente avançado consiste na combinação de quimioterapia e radioterapia (QT/RXT). Entretanto, após os benefícios obtidos com a adição de quimioterapia baseada em platina à radioterapia, as taxas de cura atingiram um platô. Pacientes com estágios III e IVA apresentaram taxas de sobrevida em cinco anos limitadas a 40 e 15%, respectivamente, enfatizando a necessidade de desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Estudos préclínicos e clínicos evidenciaram que inibidores do receptor de fator de crescimento epitelial (EGFR) desempenham atividade antitumoral, além de efeito químio e radiossensibilizantes. Erlotinibe (E) é um desses inibidores, com atividade antitumoral pela inibição reversível do EGFR em sua porção tirosino-cinase. Os resultados de estudo de fase I de E combinado a QT/RXT confirmaram a segurança de E na dose de 150 mg/dia. Objetivos: avaliar a segurança e eficácia da combinação de cisplatina, RXT e E em pacientes com carcinoma epidermoide de colo de útero localmente avançado e pesquisa de potenciais marcadores moleculares correlatos (expressão imuno-histoquímica de EGFR e número de cópias do EGFR por FISH). Metodologia: estudo de fase II, unicêntrico, não randomizado. Elegibilidade ­ pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas de colo de útero IIB e III; primeira linha terapêutica; ECOG PS 0-2. Tratamento: E 150 mg/dia iniciados uma semana pré-radioterapia e mantidos até o término da braquiterapia; cisplatina ­ 40 mg/m2 /semana/5 semanas; teleterapia (dose de 4.500 cGy) e braquiterapia (quatro inserções semanais de 600 cGy). Biópsia tumoral pré e pós-tratamento foram obtidas para análises moleculares. Avaliação de resposta após três meses do término do tratamento com ressonância magnética, tomografia computadorizada, 18 fluorodeoxiglicose ( 18FFDG), tomografia com emissão de pósitrons (PET-TC) e biópsia. Resultados: foram incluídas 41 pacientes com idade mediana de 44 anos (27-68), estágio IIB (57,9%), IIIA (2,6%) e IIIB (39,5%); 84,3% apresentaram expressão de EGFR, sendo superexpressão em 13%; apenas uma teve amplificação de EGFR por FISH; três foram excluídas; e 38 foram avaliadas para toxicidade; duas não completaram o esquema de tratamento (uma teve a cisplatina suspensa após exibir fenômeno de Raynaud e a segunda apresentou hepatotoxicidade grau IV). A duração mediana do tratamento foi de 77 dias (64-129) e o seguimento mediano atual de 59,3 meses. A combinação terapêutica foi bem tolerada. Todas as 36 pacientes avaliáveis relataram resposta objetiva; 34 (94,4%) exibiram resposta completa; e duas, resposta parcial. As sobrevidas global e livre de progressão foram de 91,7 e 80,6%, e 80 e 73,8% nas medianas de seguimento de 24 e 36 meses, respectivamente. Conclusão: a combinação de RXT/QT/E foi segura e apresentou eficácia promissora em câncer de colo de útero localmente avançado. Este é o primeiro estudo a sugerir o benefício de uma droga-alvo específica neste contexto clínico.

ABSTRACT

Introduction: Squamous cell cervical carcinoma (CC) represents an important public health concern in developing countries. Although CC is often curable if detected early, a significant number of patients present with locally advanced disease at diagnosis, a clinical scenario associated with suboptimal therapeutic benefits. Combined treatment involving radiotherapy and weekly cisplatin may be considered a reasonable standard of care. After the benefits obtained with the addition of platinum-based chemotherapy to radiotherapy, cure rates of locally advanced cell cervical carcinoma (LACC) have reached a plateau. Therapy results are sub-optimal and patients with stage III and IVA tumors have 5 year survival rates of 40% and 15%, respectively. There is a clear need to explore new strategies to improve prognosis in this group of patients.Pre-clinical and clinical data indicate that EGFR inhibition has antitumor effect itself and potentiates CRT. Erlotinib is a drug that reversibly binds to the the EGFR tyrosine Kinase domain, thereby blocking the signal transduction events, and tumorigenic effects associated with EGFR activation. We previously reported the results from a phase I trial of E administered concurrently with standard chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer that confirmed the safety of E at 150mg/day. Purpose: This phase II trial aims to evaluate the safety and efficacy of erlotinib combined to chemoradiotherapy in locally advanced cervical cancer patients and correlative molecular studies (EGFR IHC and copy number analysis).Methods: Phase II, non-randomised, single institutional.Eligibility - histologically proven stage IIB to IIIB squamous cell cervical carcinoma; no prior therapy; ECOG PS 0-2; adequate end-organ function. Patients received E 150mg/day one week before and combined with C (40mg/m2 , weekly, 5 cycles) and RT (external beam - 4500cGy in 25 fractions, followed by 4 fractions/600cGy/weekly of brachytherapy). Pre and pos treatment tumor tissue was obtained for molecular analysis. Response was assessed after a 3 month-interval with MRI, CT, PET and biopsy.Results: Patient characteristics: median age 44 (27-68), stage IIB 22 (57.9%), IIIA (2.6%) and IIIB 15 (39.5%). 84.3% presented EGFR expression, being 2 or 3 (+) in 13% of them; only one pt presented EGFR amplification by FISH. 41 pts were enrolled and 3 excluded. 38 patients were available for toxicity. Two patients did not complete planned treatment (one presented Raynaud's Syndrome and had C interrupted and one presented grade 4 hepatotoxicity). Of 36 pts who have completed E+CRT, median duration of treatment was 77 (64-129) days and median followup(FUP) is 59.3months(m). Overall E+CRT was well tolerated. Most common grade 3 toxicity was skin rash (13%). Of 36 evaluable for response, 34 patients, (94.4%-IC 95% 79.99- 99.03) had complete response and two patients had partial response. Cumulative OS and PFS survivals were 91.7% and 80.6% and 80% and 73.8%, at the median FUP of 24 and 36 m respectively, superior to historical control. Conclusions: E+CRT is safe and has significant activity in LACC, superior to historical control. To the best of our knowledge, this is the first study to show that a target agent has promising activity in LACC.