Segurança, eficácia e imunogenicidade de vacinas terapêuticas no tratamento de pacientes com neoplasia intraepitelial cervical de alto grau (NIC 2/3) associadas ao Papilomavírus humano (HPV): revisão sistemática / Safety, efficacy and immunogenicity of therapeutic vaccines in the treatment of patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3) associated with human papillomavirus (HPV): systematic review

RESUMO

Estima-se que 80% da população sexualmente ativa será acometida por pelo menos um subtipo de papilomavírus humano (HPV) em algum momento da vida, o que representa uma alta prevalência e incidência dessa infecção sexualmente transmissível (IST), principalmente em países subdesenvolvidos. O HPV é responsável pelas Neoplasias Intraepiteliais Cervicais (NIC) de alto grau e do câncer cervical, que constituem um problema relevante para a saúde pública global, cursando com elevado ônus psicossocial e econômico aos pacientes, familiares e aos sistemas de saúde. Entretanto, a progressão ao câncer cervical pode ser evitada pela administração de vacinas terapêuticas que utilizam as principais oncoproteínas responsáveis pelo seu desenvolvimento, na tentativa de desencadear uma resposta imunológica mais específica e eficaz contra essa patologia. Atualmente, os tratamentos disponíveis para as neoplasias estão associados a morbidades para a paciente, relacionadas principalmente com o perfil reprodutivo e a recorrência da lesão, demonstrando a necessidade de terapias seguras e efetivas. O objetivo desse estudo foi sintetizar e avaliar criticamente as evidências científicas oriundas de estudos experimentais sobre a segurança, eficácia, e imunogenicidade de vacinas terapêuticas no tratamento de pacientes com NIC de alto grau associadas ao HPV. Realizou-se uma revisão sistemática de ensaios clínicos guiada pelas recomendac?o?es da Cochrane Collaboration. A estratégia de busca foi realizada nas bases de dados eletrônicas MEDLINE, Embase, CENTRAL Cochrane, Web of Science, LILACS e Scopus, sem restrição de data e de idioma. Obteve-se a aprovação/publicação do resgistro do protocolo desta revisão na International Prospective Register of Systematic Reviews-PROSPERO/NHS sob o número CRD42017077428. Os desfechos primários incluíram a segurança, eficácia e imunogenicidade das vacinas terapêuticas testadas em pacientes com NIC 2/3. Para a avaliação metodológica dos estudos, utilizamos a ferramenta de Risco-de-Viés da Cochrane para ensaios clínicos randomizados (ECR) e a ferramenta ROBINS-I (Risk-of-Bias In Non- Randomized Studies) para avaliação dos ensaios clínicos não randomizados. Foram identificados 1.184 estudos, sendo 15 selecionados e analisados. Verificou-se que, a confiabilidade dos resultados pode ser questionada, principalmente, pelo alto risco de vie?s observado em 80% dos estudos avaliados pela ferramenta da Cochrane e em 90,9% dos ensaios avaliados pela ROBINS-I, evidenciado principalmente pelos viéses de seleção e de performance presentes nos estudos. De modo geral, as vacinas terapêuticas mostraram-se heterogêneas quanto à sua formulação, dose, protocolo de intervenção e vias de administração. Na maioria dos estudos (93,3%) as vacinas apresentaramse seguras e bem toleradas, com eficácia clínica observada em 93,3% à partir da regressão das lesões, regressão histopatológica e/ou depuração viral. Adicionalmente, 73,3% dos estudos apresentaram respostas imunológicas favoráveis contra o HPV e 54,5% apresentaram correlação positiva entre imunogenicidade e resposta clínica, indicando resultados promissores que merecem maior investigação. Vacinas terapêuticas, apesar de urgentes, ainda apresentam barreiras a serem superadas antes de estarem disponíveis para a população, necessitando de maiores investimentos em ECR de fase III bem delineados de modo a beneficiar pacientes com NICs de alto grau, evitando assim sua progressão para o câncer cervical, de modo a melhorar os desfechos em saúde com impacto positivo nas taxas de sobrevida e na qualidade de vida dessas pacientes

ABSTRACT

It is estimated that 80% of the sexually active population will be affected by at least one human papillomavirus (HPV) subtype at some moment in their lives, representing a high prevalence and incidence of this sexually transmitted infection (STI), especially in underdeveloped countries. HPV is responsible for high-grade Cervical Intraepithelial Neoplasms (CIN) and cervical cancer, which are a relevant problem for global public health, with a high psychosocial and economic burden in patients, families and health systems. However, progression to cervical cancer can be avoided by the administration of therapeutic vaccines that use the major oncoproteins responsible for its development, in attempts to trigger a more specific and effective immune response against this disorder. Currently, the available treatments for neoplasias are associated with morbidities for the patient, which are mainly related to the reproductive profile and the recurrence of the lesion, demonstrating the need for safe and effective therapies. The purpose of this study was to synthesize and critically evaluate the scientific evidence from experimental studies on the safety, efficacy, and immunogenicity of therapeutic vaccines in the treatment of patients with high-grade CIN associated with HPV. A systematic review of clinical trials guided by Cochrane Collaboration recommendations was carried out. The search strategy was performed in the electronic databases MEDLINE, Embase, Cochrane CENTRAL, Web of Science, LILACS and Scopus, with neither date nor language restriction. Approval for this review protocol was obtained from the International Prospective Register of Systematic Reviews-PROSPERO/NHS under the number CRD42017077428. Primary outcomes such as safety, efficacy, and immunogenicity of therapeutic vaccines tested in patients with CIN 2/3 were included. For the critical appraisal of the studies, we have used the Cochrane Risk-of-Bias tool for randomized clinical trials (RCTs) and the Risk-of-Bias In Non-Randomized Studies tool for assessment of non-randomized clinical trials. A total of 1,184 studies were identified, 15 of which were selected and analyzed. It was verified that the reliability of the results can be questioned mainly by the high risk-of-bias observed in 80% of the studies evaluated by the Cochrane tool, and in 90.9% of the trials assessed by ROBINS-I, as evidenced mainly by the selection bias as well as performance bias present within the studies. Overall, the therapeutic vaccines were heterogeneous with regards to their formulation, dose, intervention protocol and routes of administration. In most of studies (93.3%), the vaccines were safe and well tolerated, with clinical efficacy observed in 93.3% with regards to lesion regression, histopathological regression, and or viral clearance. In addition, 73.3% of the studies showed favorable immunological responses against HPV and 54.5% showed a positive correlation between immunogenicity and clinical response, indicating promising results that might be further investigated. Therapeutic vaccines, although urgent, still present barriers to be overcome before they are available to the population, requiring greater investments in welldesigned phase III RCTs to benefit patients with high-grade CIN, preventing their progression to cervical cancer disease in order to improve health outcomes with a positive impact on patients' survival rates and quality of life