Avaliação do valor prognóstico da expressão imuno-histoquímica das proteínas renina, eritropoietina e catepsina D em pacientes portadores de carcinoma de células renais do tipo células claras / Analysis of the immunohistochemical expression and the prognostic value of renin, erythropoietin, and cathepsin D in patients with clear cell renal cell carcinoma

RESUMO

INTRODUÇÃO: Nas últimas décadas, houve uma migração do diagnóstico do carcinoma de células renais (CCR) para estádios mais precoces. Contudo, não houve uma concomitante redução das taxas de mortalidade. Características tumorais e relacionadas aos pacientes apresentam o maior impacto prognóstico, particularmente estádio clínico, tamanho tumoral, grau nuclear e subtipo histológico. No entanto, agrupá-las com outros parâmetros, inclusive biomoleculares, pode levar a uma análise mais acurada. OBJETIVO: Nosso objetivo foi avaliar a expressão imuno-histoquímica (IHQ) e o valor prognóstico da eritropoietina (EPO), da catepsina D (CTSD), além de entender se a expressão concomitante da renina (REN), com cada um desses dois marcadores, interfere nos desfechos oncológicos do CCR do tipo células claras (CCRcc) em pacientes não metastáticos. MATERIAL E MÉTODOS: Foram analisados dados de 729 pacientes com CCRcc submetidos a tratamento cirúrgico no A.C.Camargo Cancer Center entre 1985 e 2016. Todas as lâminas passaram por revisão anatomopatológica central por uropatologistas especializadas. Blocos de tissue microarray (TMA) foram construídos com amostras duplicadas de cada caso e as reações IHQ foram realizadas com clones de anticorpos previamente selecionados para REN, EPO e CTSD. As expressões de REN e EPO foram classificadas qualitativamente em "positiva" ou "negativa". A expressão da CTSD foi classificada em "expressão fraca ou ausente" ou "forte expressão". Foram analisadas associações com as variáveis clínicas e patológicas e as taxas de sobrevida global (SG), sobrevida câncer específica (SCE) e sobrevida livre de recorrência (SLR) em 10 anos. RESULTADOS: A REN mostrou-se positiva em 426 casos (70,6%) e negativa em 177 (29,4%). A expressão positiva de EPO ocorreu em 86,6% da amostra. Já a CTSD, apresentou expressão fraca ou ausente em 58,2% e expressão forte em 41,3% dos casos. A expressão de EPO não impactou os desfechos oncológicos, nem se associou com variáveis clínicas ou patológicas de destaque, mesmo quando analisada em conjunto com a expressão de REN. Esta última, quando ausente, associou-se com idade mais elevada, anemia pré-operatória, tamanho tumoral, infiltração de gordura perirrenal, hilo ou seio renal, invasão microvascular, necrose, alto grau nuclear de ISUP e estádio clínico III-IV. Por outro lado, a forte expressão de CTSD também se associou com várias dessas variáveis de pior prognóstico. A ausência de expressão IHQ de REN e a forte expressão de CTSD, tanto de modo isolado, como em conjunto, foram fatores preditores de pior SG e SCE em 10 anos. A ausência da primeira e, particularmente, a combinação dos dois fatores influenciaram negativamente também a SLR. CONCLUSÃO: Enquanto a EPO não demonstrou valor prognóstico neste estudo, a ausência de REN, a forte expressão de CTSD, além da combinação destes dois fatores, foram capazes de se associar com piores desfechos oncológicos no CCR não metastático

ABSTRACT

INTRODUCTION: In the last decades, it has been observed a stage migration in renal cell carcinoma (RCC). However, there was no concomitant reduction in mortality rates. The tumoral factors, such as the clinical stage, tumor size, nuclear grade, or histologic subtype, have been characterized as major predictors. Nonetheless, an improvement of this analysis can be achieved after combine them with other variables, including biomolecular factors. PURPOSE: To assess the immunohistochemical (IHC) expression and the prognostic value of erythropoietin (EPO) and cathepsin D (CTSD), besides evaluating if the concomitant expression of the previously studied protein renin (REN), with each one of the other markers, can influence the prognostic outcomes in non-metastatic patients. MATERIAL AND METHODS: A total of 729 patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) who underwent surgical treatment at A.C.Camargo Cancer Center between 1985 and 2016 were evaluated. All cases of the tumor bank were centrally reviewed by dedicated uropathologists. IHC expression patterns of the markers were assessed with a tissue microarray technique. REN and EPO were classified as "positive" or "negative expression". CTSD was grouped in "absent or weak expression" or "strong expression". Associations among clinical and pathological variables and the studied markers, besides of the 10-year overall survival (OS), cancer specific survival (CSS), and recurrence free survival (RFS) rates were described. RESULTS: The REN expression was positive in 426 (70.6%) cases, and the EPO positive expression was observed in 86.6%. It was evidenced an absent or weak expression of CTSD in 58.2%, and a strong expression in 41.3% of this cohort. EPO expression showed no impact on survival rates, even if concomitantly assessed with REN. The negative expression of REN associated with advanced age, preoperative anemia, larger tumors, perirenal fat, hilum or renal sinus infiltration, microvascular invasion, necrosis, high nuclear grade, and clinical stages III or IV. On the other hand, the strong expression of CTSD associated with poor prognostic variables. Both of these expression patterns of REN and CTSD were unfavorable predictors of 10-year OS and CSS. Particularly, the combination of negative REN and strong CTSD expression presented worse impact on these rates than the isolated analysis of each one, including a higher risk of recurrence. CONCLUSION: The loss of REN expression and the strong expression of CTSD were independent prognostic factors in non-metastatic ccRCC, particularly when the concomitant expression pattern of both markers is present. The immunohistochemical expression of EPO did not influence survival rates in this study.