Monoclonal antibodies for Alzheimer disease: statistical significance vs clinical efficacy / Anticorpos monoclonais para doença de Alzheimer: significância estatística versus eficácia clínica

RESUMO

Nas últimas décadas, os anticorpos monoclonais (AcM) promoveram uma transformação dramática no tratamento de diversas doenças, especialmente nos linfomas, leucemias, câncer de mama e câncer colorretal. Estima-se que atualmente as indústrias de biotecnologia ligadas ao desenvolvimento de AcM são responsáveis por importante fatia do produto interno bruto de muitos países onde essas indústrias estão sediadas. Já as pesquisas com AcM para doença de Alzheimer (DA) alicerçadas na hipótese da cascata amiloide parecem não apresentar os mesmos resultados. Alguns ensaios clínicos realizados com crenezumabe e solanezumabe não conseguiram demonstrar uma desaceleração da progressão clínica da doença, fazendo com que seus respectivos laboratórios encerrassem novos ensaios clínicos com essas drogas. Não obstante a falha de eficácia de alguns fármacos, outros recentes resultados de ensaios clínicos facilitaram a aprovação do aducanumabe pelo Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos (EUA) em junho de 2021, um anticorpo monoclonal IgG1 humano anti-beta amiloide (Aß) seletivo, como o primeiro tratamento modificador da doença na DA, especificamente para as fases de comprometimento cognitivo leve (CCL) e de demência leve. Dois anos após, o FDA também concedeu aprovação acelerada a outro AcM, o lecanemabe, e muito provavelmente o mesmo ocorrerá com o donanemabe após recente publicação do ensaio clínico TRAILBLAZER-ALZ 2.

ABSTRACT

In recent decades, monoclonal antibodies (MAbs) have dramatically shifted the treatment landscape for multiple malignant diseases, especially lymphomas and leukemias, breast cancer, and colorectal cancer. This change has been so momentous that many biotechnology companies involved in MAb discovery and development are currently estimated to account for a major share of the gross domestic product of their host countries. Research on MAb therapies for Alzheimer's disease (AD), however, all of which has been based on the amyloid cascade hypothesis, does not seem to have achieved similar results. Some clinical trials carried out with crenezumab and solanezumab failed to demonstrate slowing of clinical progression of AD, causing their respective manufacturers to discontinue further development. The lack of efficacy of these drugs notwithstanding, the recent results of clinical trials with another drug, aducanumab ­ a human IgG1 MAb which selectively targets aggregated amyloid-beta (Aß) ­ led to its FDA approval in June 2021 as the first ever disease-modifying treatment for AD, specifically at the mild cognitive impairment (MCI) and mild dementia stages. Two years later, the FDA granted accelerated approval to another MAb, lecanemab; a third, donanemab, is likely to follow, with the recent publication of the TRAILBLAZER-ALZ 2 trial.