Implicancias clínicas de metiltransferasas de moléculas pequeñas / Clinical implications of small molecule-methyltransferases / Implicações clínicas de metiltransferases de pequenas moléculas

RESUMEN

Se encaran las metilaciones naturales y aquellas patológicas relacionadas con disfunciones en el metabolismo de un carbono (C1) correspondiente a los ciclos de folato y de metionina. Dado que las enzimas que intervienen en este tipo de reacciones son las metiltransferasas, se analizan las correspondientes a humanos, y mamíferos en general, dependientes de S-adenosil-L-metionina (SAMe). Un papel importante corresponde a las llamadas metiltransferasas de moléculas pequeñas, las cuales fueron dejadas de lado durante años, pero han resurgido pues algunas intervienen en procesos de alteración de la percepción en humanos. En este trabajo se pone énfasis en la importancia clínica de la activación y/o inhibición de algunas metiltransferasas de moléculas pequeñas, con ejemplos referidos a: feniletanolamina-N-metiltransferasa, catecol-O-metiltransferasa (COMT), histamina-N-metiltransferasa, 5-hidroxiindol-O-metiltransferasa (HOMT) e indoletilamina-N-metiltransferasa (INMT). Se hace un análisis histórico de las metiltransferasas que actúan sobre sustratos indólicos, con énfasis en indol-N-metiltransferasas, en particular indoletilamina-N-metiltransferasa, con sus características y localización, así como su importancia en esquizofrenia. A continuación se analiza la posible etiología de la esquizofrenia, destacando las disfunciones y deterioros generados en los ciclos de folato y de metionina. En este aspecto se analizan las implicancias clínicas de la metilación, con énfasis en la disfunción serotoninérgica en esquizofrenia, ejemplificando con investigaciones de este laboratorio en pacientes y en conejos.

ABSTRACT

Natural methylations, and those pathological related with dysfunctions in one-carbon metabolism involving the folate and methionine cycles are addressed herein. Since the enzymes that catalyze these reactions are methyltransferases, we analyze those S-adenosyl-L-methionine (SAMe)-dependent enzymes occurring in humans, and mammals in general. An important role is played by the so-called small-molecule methyltransferases, which were neglected for years, but have reappeared as some of them are involved in altering perception in humans. In this work the clinical importance of the activation and/or inhibition of some small-molecule methyltransferases is emphasized, illustrated by reference to phenylethanolamine N-methyltransferase, catechol O-methyltransferase (COMT), histamine N-methyltransferase, 5-hydroxyindole O-methyltransferase (HOMT), and indoleethylamine N-methyltransferase (INMT). A historical analysis of methyltransferases acting on indole substrates is carried out, with emphasis on indole N-methyltransferases, particularly characteristics and location as well as importance in schizophrenia of indoleethylamine N-methyltransferase. Then, the possible etiopathology of schizophrenia is discussed, highlighting malfunctions and damages arising from folate and methionine cycles. In this regard clinical implications of methylation are discussed, with emphasis on serotonergic dysfunction in psychiatric disorders and schizophrenia, exemplifying with research of this laboratory in patients and rabbits.

RESUMO

Metilação naturais, e aqueles patológicas relacionadas com disfunções no metabolismo de um carbono que envolvem os ciclos de folato e metionina são aqui abordados. Como as enzimas envolvidas nestas reacções são metiltransferases, analisamos as enzimas dependentes de S-adenosil-L-metionina (SAMe) que ocorren nos humanos e mamíferos em geral. Um papel importante é desempenhado pelos chamadas metiltransferases de pequenas moléculas, as quais foram negligenciadas por anos, mas ressurgiram como alguns deles estão envolvidos em processos de alterações de percepção em seres humanos. Neste trabalho, a importância clínica da activação e/ou inibição de algumas metiltransferases de pequenas moléculas são enfatizados, ilustrado por referência aos phenylethanolamine N-metiltransferase, catecol O-metiltransferase (COMT), histamina N-metiltransferase, 5-hidroxi-indole O-metiltransferase (HOMT) e indoletilamina N-metiltransferase (INMT). A análise histórica do methyltransferases que actuam em substratos de indole é realizada, com ênfase em indole N-metiltransferases, principalmente indoletilamina N-metiltransferase, com suas características e localização, bem como a sua importância na esquizofrenia. Em seguida, a possível etiologia da esquizofrenia é discutido, destacando as avarias e danos gerados nos ciclos de folato e metionina. Neste aspecto são discutidas as implicações clínicas de metilação, com ênfase na disfunção serotonérgica em esquizofrenia, exemplificando com a investigação deste laboratório em pacientes e coelhos.